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解密蛋白質(zhì)是如何將好膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)閴哪懝檀嫉慕Y(jié)構(gòu)機(jī)理

最近更新時(shí)間：2013-3-11

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解密蛋白質(zhì)是如何將好膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)閴哪懝檀嫉慕Y(jié)構(gòu)機(jī)理
，《自然-化學(xué)生物》雜志發(fā)表了中國(guó)籍生物物理學(xué)家任罡的題目為《膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）脂
蛋白間傳遞膽固醇酯的結(jié)構(gòu)機(jī)理》的論文。該論文被美國(guó)勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁頭版頭條報(bào)
道。論文的*作者為伯克利實(shí)驗(yàn)室的張磊博士后，其在任罡博士指導(dǎo)下，通過合作方式，對(duì)
膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的功能機(jī)理完成了一個(gè)完整的研究。

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白CETP是一種與心血管心臟疾病密切相關(guān)的蛋白。CETP可以將血液中的高密度脂蛋
白膽固醇（俗稱好膽固醇）轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白中，增加低密度脂蛋白膽固醇（俗稱壞膽固醇）的
含量。大量研究已經(jīng)證實(shí)，人體中高水平的低密度脂蛋白膽固醇含量和低水平的高密度脂蛋白膽固
醇含量是心血管疾病病因的主要指數(shù)。低密度脂蛋白會(huì)將其內(nèi)部膽固醇沉積在動(dòng)脈血管壁上從而形
成動(dòng)脈粥樣硬化斑，造成血管堵塞；而與之*相反的是，高密度脂蛋白可以將血管組織中的膽固
醇轉(zhuǎn)移至肝臟分解，從而清除動(dòng)脈血管壁上的硬化斑，保護(hù)血管暢通。然而，在高密度脂蛋白將膽
固醇轉(zhuǎn)移至肝臟的過程中，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白CETP又會(huì)將尚未運(yùn)到肝臟中的膽固醇酯從高密度脂蛋
白轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白中，進(jìn)而提高了人體患心血管疾病的危險(xiǎn)性。由于CETP的缺乏與高水平的高
密度脂蛋白膽固醇含量有密切關(guān)聯(lián)，因此CETP就成為當(dāng)今治療心血管疾病藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)。

迄今為止，已有數(shù)家生物制藥公司對(duì)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白CETP的抑制類藥物先后進(jìn)行了大規(guī)模的臨床
藥物試驗(yàn)。其中包括世界zui大的制藥公司美國(guó)輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，*二大醫(yī)藥
公司默沙東的Anacetrapib，以及歐盟zui大的羅氏公司（瑞士）的Dalcetrapib。而入三期臨
床試驗(yàn)的美國(guó)輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，已于2006年底宣告失敗，此舉造成兩百一十億美
元的股票市場(chǎng)價(jià)值的流失，八億美元的投資損失以及兩千多名員工的失業(yè)。造成輝瑞三期臨床試驗(yàn)
失敗的主要原因之一就是--CETP和各種脂蛋白之間的結(jié)合方式以及膽固醇從高密度脂蛋白向低密度
脂蛋白轉(zhuǎn)移的機(jī)理沒有被確定。

為解決這一科研難題，任罡博士所主導(dǎo)的合作科研小組（成員由來自于三個(gè)國(guó)家的九所科研機(jī)
構(gòu)以及美國(guó)輝瑞制藥公司）開創(chuàng)性地利用了針對(duì)脂蛋白的特殊負(fù)染色電子顯微鏡技術(shù)、高動(dòng)態(tài)蛋白
結(jié)構(gòu)的電子顯微圖像篩選與三維重構(gòu)技術(shù)、正交測(cè)量顆粒尺寸隨時(shí)間變化的統(tǒng)計(jì)分析方法，結(jié)合位
點(diǎn)的抗體測(cè)量法，以及兩種獨(dú)立的分子動(dòng)力學(xué)模擬等手段，系統(tǒng)地完成了膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的結(jié)構(gòu)
功能研究。

在本篇論文中，通過對(duì)不同結(jié)合體以及抗體的定位標(biāo)示的電鏡研究，任罡博士小組發(fā)現(xiàn)CETP的一端
嵌入到高密度脂蛋白（HDL）內(nèi)部，而其另一端和低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，形成類啞鈴狀三連體
結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析揭示：CETP是以一種油性通道方式將好膽固醇轉(zhuǎn)化成壞膽固醇，而不是猜想的載體
方式傳送膽固醇的；載體模型所預(yù)測(cè)的CETP與脂蛋白的結(jié)合位點(diǎn)和油性通道模型的結(jié)合位點(diǎn)*不
同。

尤為值得一提的是，此項(xiàng)科研工作中所提及的CETP （~53 千道爾頓）是人類研究*利用透射電子
顯微鏡單顆粒分析方法進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)重構(gòu)的zui小蛋白質(zhì)。更重要的是，本論文成功地利用電子
顯微鏡對(duì)蛋白質(zhì)功能進(jìn)行了完整的系統(tǒng)研究，此項(xiàng)研究成果對(duì)于人類心血管疾病類藥物的具有
戰(zhàn)略性的指導(dǎo)意義與應(yīng)用價(jià)值。

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