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復(fù)合物Msh2-Msh3干擾岡崎片段加工來促進(jìn)三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增
最近更新時(shí)間：2013-4-23
提 供 商：上海研生實(shí)業(yè)有限公司資料大?。?/span>14.2KB
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復(fù)合物Msh2-Msh3干擾岡崎片段加工來促進(jìn)三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增
科學(xué)家們假設(shè)DNA復(fù)制錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致三核苷酸重復(fù)（trinucleotide repeat, TNR）序列擴(kuò)增，特別是在DNA滯后鏈的復(fù)制過程中。如果滯后鏈能夠成功復(fù)制的話，那么就需要對岡崎片段進(jìn)行加工，并將它們連接到連續(xù)鏈（continuous strand）上。DNA聚合酶d負(fù)責(zé)延伸岡崎片段，通過置換一個(gè)片段的末端同時(shí)延伸前面一個(gè)片段的末端來啟動(dòng)加工的。這種新置換的DNA段形成一個(gè)片狀結(jié)構(gòu)（?ap structure）。接著片狀核酸內(nèi)切酶1（?ap endonuclease 1，即Rad27）切割這個(gè)片狀結(jié)構(gòu)。這種切割會(huì)產(chǎn)生一個(gè)切口，隨后DNA連接酶I（Cdc9）封閉這個(gè)切口。
在之前的研究中，其他科學(xué)家們已揭示，Rad27和Cdc9在酵母中可能通過下調(diào)導(dǎo)致RNR較高頻率擴(kuò)增的蛋白的表達(dá)，來阻止TNR擴(kuò)增。此外，錯(cuò)配修復(fù)復(fù)合物（mismatch repai complex, MMR）Msh2-Msh3也參與TNR擴(kuò)增，這是因?yàn)橐种扑鼈儺?dāng)中哪個(gè)亞基表達(dá)，會(huì)降低亨廷頓病模式小鼠中CTG和CAG重復(fù)序列擴(kuò)增率。由于錯(cuò)錯(cuò)配蛋白的功能是維持基因組完整性，所以Msh2-Msh3在促進(jìn)重復(fù)序列增殖中的作用在過去幾年才引起科學(xué)家們的巨大興趣。
在這項(xiàng)新研究中，來自美國羅切斯特大學(xué)和布法羅大學(xué)的研究人員證實(shí)在釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）體內(nèi)，錯(cuò)配修復(fù)復(fù)合物Msh2-Msh3促進(jìn)CTG和CAG重復(fù)序列擴(kuò)增。通過改變Rad27和Cdc9在岡崎片段加工期間形成的DNA中間物上的活性，他們進(jìn)一步揭示出Msh2-Msh3促進(jìn)TNR擴(kuò)增的詳細(xì)機(jī)制。他們利用生化方法證實(shí)在TNR存在時(shí)，Msh2-Msh3直接干擾Rad27和Cdc9對岡崎片段的正常加工，因而產(chǎn)生較小的增量擴(kuò)增事件。研究人員說，這是在機(jī)制上證實(shí)在DNA滯后鏈復(fù)制期間，復(fù)制蛋白和修復(fù)蛋白在TNR擴(kuò)增中相互作用。
復(fù)合物Msh2-Msh3干擾岡崎片段加工來促進(jìn)三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增