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康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司
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首頁 >> 技術(shù)文章 >> 康寧認證實驗室：方法學(xué)、全合成及工業(yè)相關(guān)靶標(biāo)制備的典型實例綜述
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“Phosphorus mirabilis"，拉丁語意為“奇跡般的光明使者"，這是1669年德國商人Brand在尋找點金石時偶然發(fā)現(xiàn)的白色發(fā)光物質(zhì)——磷的最初稱謂。
磷，這個與氮同族的非金屬元素，不僅是構(gòu)成生命（如DNA, RNA, ATP及細胞膜磷脂）不可或缺的核心元素，其衍生物更是在現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中扮演著舉足輕重的角色，比如：
農(nóng)用化學(xué)品：約95%的磷用于生產(chǎn)化肥，支撐著全球農(nóng)業(yè)。但磷礦石的不可再生性也引發(fā)了對“磷峰值"和可持續(xù)利用的深切關(guān)注。
醫(yī)藥與材料：從抗HIV藥物、骨質(zhì)疏松治療劑到高血壓藥物，再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反應(yīng)、Staudinger反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)等經(jīng)典反應(yīng)的試劑，以及各種有機金屬配合物的配體，有機磷化合物的身影無處不在。
圖 1多種具有研究價值的天然與合成有機磷化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)
康寧歐洲認證實驗室，來自比利時列日大學(xué) Jean-Christophe M. Monbaliu 教授團隊在 European Journal of Organic Chemistry 上發(fā)表了一篇題為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要綜述 (Very Important Paper)，系統(tǒng)總結(jié)了連續(xù)流動有機磷化學(xué)的最新進展。
小編從眾多案例中精挑細選，整理出一些經(jīng)典案例，期待與大家共同分享與交流。今天為大家介紹第一篇章：有機磷化合物的連續(xù)流動合成。
有機磷化合物的連續(xù)流動合成
01
水解、酯交換與磷酸化反應(yīng)
非酶促磷酸化：POCl3作為磷酸化試劑，在流動條件下從頭合成核苷酸和脫氧核苷酸，反應(yīng)時間從數(shù)小時縮短至30分鐘內(nèi)，且無需低溫。
圖2采用磷酰氯作為磷酸化試劑，從核苷起始制備天然與非天然核苷酸的兩步連續(xù)流工藝
02
從P(III)到P(V)化合物的轉(zhuǎn)化
Michaelis-Arbuzov反應(yīng)：雖然經(jīng)典，但流動應(yīng)用不多。微波輔助流動技術(shù)用于鹵代烷基膦酸酯的合成，產(chǎn)量可達250g。無溶劑條件下，碘代物作為烷基化試劑，反應(yīng)時間從數(shù)十分鐘到數(shù)小時不等，轉(zhuǎn)化率高。
圖3一種微波輔助連續(xù)流工藝用于250克級鹵代烷基膦酸酯的合成
重排反應(yīng)：[2,3]-σ遷移重排結(jié)合后續(xù)環(huán)化，在流動條件下安全高效地合成了吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物。
圖4基于[1,5]-σ遷移重排反應(yīng)的吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物的連續(xù)流合成
酸催化的α-二羰基化合物與三烷基亞磷酸酯反應(yīng)，通過Phospha-Brook重排，在極短停留時間（數(shù)秒）內(nèi)得到α-膦酰氧基酮，并利用緊湊型反應(yīng)模塊(CRP)實現(xiàn)克級/小時的生產(chǎn)。
圖5 (a) 連續(xù)流條件下酸催化合成α-膦酰氧基酮類化合物 (b) 通過[1,2]-膦布魯克重排反應(yīng)生成α-膦酰氧基酮產(chǎn)物的 proposed 反應(yīng)機制。
03
P-H插入反應(yīng)
Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反應(yīng)：用于合成α-氨基膦酸酯。早期微反應(yīng)器工作、VFDs介導(dǎo)的亞胺合成與Aza-Pudovik串聯(lián)反應(yīng)、以及微波輔助流動的Kabachnik-Fields三組分反應(yīng)均有報道，后者對芳香胺效果好，脂肪胺則需先制備亞胺再進行Aza-Pudovik反應(yīng)。
圖6 (a) 采用連續(xù)流條件實施三組分Kabachnik–Fields偶聯(lián)反應(yīng)制備α-芳基-α-氨基膦酸酯
(b) 在乙醇溶劑中通過連續(xù)流條件下的雙組分aza-Pudovik反應(yīng)制備α-芳基-α-氨基膦酸酯
卡賓插入：流動條件下原位生成不穩(wěn)定的重氮酯，并立即用于與H-膦酸酯的P-H插入反應(yīng)，得到α-膦?；人狨ァ?/span>
圖7通過重氮衍生物中間體制備α-膦?；人狨サ陌脒B續(xù)流工藝
04
其他雜項反應(yīng)
Hetero Diels-Alder反應(yīng)：膦?；┡c亞硝基親二烯體在流動條件下環(huán)加成構(gòu)建3,6-二氫-1,2-噁嗪骨架。
圖8采用連續(xù)流技術(shù)通過雜原子Diels-Alder反應(yīng)制備含1-膦酸酯基團的3,6-二氫-1,2-氧嗪骨架
異構(gòu)化反應(yīng)：BASF專利報道了烯烴型鏻鹽在流動條件下的異構(gòu)化。
圖9巴斯夫?qū)＠撵Ⅺ}連續(xù)流動異構(gòu)化
格氏反應(yīng)：流動條件下，次膦酸硫酯與格氏試劑及醛反應(yīng)，高效合成酞內(nèi)酯的次膦酸酯類似物，反應(yīng)時間從75分鐘縮短至40秒。
圖10利用格氏試劑通過連續(xù)流工藝制備苯酞類膦酸酯類似物
小結(jié)
連續(xù)流動化學(xué)作為化學(xué)工程與化學(xué)交叉領(lǐng)域的新興技術(shù)，利用狹窄通道（通常為亞毫米級尺寸）的固有特性制備高附加值化合物。
連續(xù)流動化學(xué)是涵蓋多種輔助裝置、流動反應(yīng)器及相關(guān)技術(shù)的總稱，定義為在微流體或中流體反應(yīng)器中以連續(xù)方式進行反應(yīng)。它深刻改變了化學(xué)家在實驗室及生產(chǎn)規(guī)模上思考和開展實驗的方式。
近十年來，傳統(tǒng)的玻璃圓底燒瓶（即“間歇反應(yīng)器"）已不再是進行實驗的唯一事實標(biāo)準(zhǔn)選擇：化學(xué)工具箱現(xiàn)已包含多種連續(xù)流動反應(yīng)器及相關(guān)技術(shù)。
這種更為多樣化的工具顯著拓寬了日常實驗的可能性。十年前無法實現(xiàn)的反應(yīng)條件，或因日益嚴格法規(guī)而被禁止的條件，如今已在研發(fā)實驗室或生產(chǎn)中常規(guī)應(yīng)用。
參考文獻：Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277. doi:10.1002/ejoc.202000430
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