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Mirdametinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-10254

CAS：391210-10-9

Synonyms：PD0325901; PD325901

純度：99.95%

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 6 個(gè)月 -20°C 1 個(gè)月

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：Mirdametinib (PD0325901) 是一種具有口服活性，選擇性和非 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 MEK 抑制劑，IC50 為 0.33 nM。Mirdametinib 對(duì)活化的 MEK1 和 MEK2 的 Kiapp 值為 1 nM。Mirdametinib 抑制 p-ERK1/2 的表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 (apoptosis)。Mirdametinib 對(duì)多種人類腫瘤異種移植物具有抗癌活性。

生物活性：Mirdametinib (PD0325901) 是一種具有口服活性、選擇性和非 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 MEK 抑制劑，IC₅₀ 為 0.33 nM。 Mirdametinib 對(duì)激活的 MEK1 和 MEK2 表現(xiàn)出 1 nM 的 K_i^app。 Mirdametinib 抑制 p-ERK1/2 的表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 Mirdametinib 對(duì)廣泛的人類腫瘤異種移植物具有抗癌活性^[1][2][3]。 體外Mirdametinib（PD325901；0.0064、0.032、0.16、0.8、4、20、100 nM；持續(xù) 2 天）抑制甲狀腺乳頭狀癌 (PTC) 的生長(zhǎng)GC₅₀ 分別為 11 nM 和 6.3 nM 的細(xì)胞系（TPC-1 細(xì)胞和 K2 細(xì)胞）^[3]。
Mirdametinib（100 nmol/L；持續(xù) 4 天）誘導(dǎo) K2 細(xì)胞（上）或 TPC-1 細(xì)胞凋亡^[3]。
Mirdametinib（0.1、1、10、100、1000 nM；持續(xù) 1 小時(shí)）抑制 K2 細(xì)胞（頂部）或 TPC-1 細(xì)胞中 p-ERK1/2 的表達(dá)^{[3]。
Mirdametinib 可防止黑色素瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)。 Mirdametinib 在極低濃度 (10 nM) 下顯著阻止攜帶 BRAF 突變的 PTC 細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。
體內(nèi)： Mirdametinib（25 mg/kg，口服）在給藥后 24 小時(shí)抑制 ERK 的磷酸化超過 50%。 Mirdametinib（25 mg/kg/天；口服）產(chǎn)生 70% 的完-全腫瘤反應(yīng)（C26 模型）[2]。
Mirdametinib（20-25 mg/kg/天；口服強(qiáng)飼法；連續(xù) 3 周（連續(xù) 5 天/周））在接種了攜帶 BRAF 突變 (K2) 的 PTC 細(xì)胞的小鼠中完-全抑制腫瘤生長(zhǎng)并顯著減少腫瘤在 6 至 8 周齡的無(wú)胸腺 Ncr-nu/nu 小鼠中接種攜帶 RET/PTC1 重排 (TPC-1) 的 PTC 細(xì)胞的小鼠的生長(zhǎng)情況[3]。}

體外：Mirdametinib (PD325901; 0.0064、0.032、0.16、0.8、4、20、100 nM；2 天) 抑制乳頭狀甲狀腺癌 (PTC) 細(xì)胞系 (TPC-1 細(xì)胞和 K2 細(xì)胞) 的生長(zhǎng)，GC50 分別為 11 nM 和 6.3 nM[3]。Mirdametinib (100 nmol/L；4 天) 誘導(dǎo) K2 細(xì)胞 (頂部) 或 TPC-1 細(xì)胞凋亡[3]。Mirdametinib (0.1、1、10、100、1000 nM；1 小時(shí)) 抑制 K2 細(xì)胞 (頂部) 或 TPC-1 細(xì)胞中 p-ERK1/2 的表達(dá)[3]。Mirdametinib 可阻止黑色素瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)。 Mirdametinib 在極低濃度（10 nM）下即可顯著抑制攜帶 BRAF 突變的 PTC 細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：Mirdametinib（25 mg/kg，口服）在給藥后 24 小時(shí)內(nèi)抑制 ERK 磷酸化超過 50%。Mirdametinib（25 mg/kg/天；口服）產(chǎn)生 70% 的腫瘤完-全緩解率（C26 模型）[2]。Mirdametinib（20-25 mg/kg/天；口服管飼；連續(xù) 3 周（每周連續(xù) 5 天））在接種攜帶 BRAF 突變（K2）的 PTC 細(xì)胞的小鼠中完-全抑制腫瘤生長(zhǎng)，并在接種攜帶 RET/PTC1 重排（TPC-1）的 PTC 細(xì)胞的 6 至 8 周齡無(wú)胸腺 Ncr-nu/nu 小鼠中顯著降低腫瘤生長(zhǎng)[3]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：用雞尾酒療法對(duì)小鼠（每組 10-14 只）進(jìn)行皮下麻醉。將穩(wěn)定感染表達(dá)熒光素酶的逆轉(zhuǎn)錄病毒的 K2 和 TPC-1 細(xì)胞（5 μL RPMI1640 培養(yǎng)基中 5×105 個(gè)細(xì)胞）接種到甲狀腺中，并使用 Living Image 3.0 軟件每周通過 Xenogen 監(jiān)測(cè)小鼠的腫瘤生長(zhǎng)情況。接種一周后，將 PD0325901 通過超聲處理溶解在 80 mM 檸檬酸緩沖液（pH 7）中，每天通過口服管飼法（20-25 mg/kg）給小鼠服用，持續(xù) 3 周（每周連續(xù) 5 天）。僅因腫瘤負(fù)擔(dān)或體重減輕 20% 而處死小鼠。用卡尺測(cè)量腫瘤大小，并通過公式（V=長(zhǎng)度×寬度×深度）計(jì)算腫瘤體積（V）。對(duì)照組小鼠僅服用 80 mM 檸檬酸緩沖液（pH 7）。所有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)至少進(jìn)行兩次。 MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將 PTC 細(xì)胞 (1×104) 接種在 24 孔板中，加入 1 mL 培養(yǎng)基，在 37°C 培養(yǎng)箱中培養(yǎng) 4 天。第 0 天，將不同濃度的 MEK 抑制劑 PD0325901 以三次重復(fù)添加到細(xì)胞中。第 2 天，將溶解在 0.8% NaCl 溶液中的 5 mg/mL MTT 添加到每個(gè)孔中 (0.2 mL)，以測(cè)試 GC50 或每天添加以繪制細(xì)胞生長(zhǎng)曲線。將細(xì)胞與 MTT 在 37°C 下孵育 3 小時(shí)。然后將液體從孔中吸出并丟棄。將染色的細(xì)胞溶解在 0.5 mL DMSO 中，并使用 Synergy HT 多檢測(cè)微孔板讀數(shù)儀測(cè)量其在 570 nm 處的吸光度。對(duì)于 GC50，細(xì)胞生長(zhǎng)計(jì)算為 100×(T?T0)/(C?T0)，其中 T 是 48 小時(shí)后用抑制劑處理的孔的光密度，T0 是零時(shí)刻的光密度，C 是僅使用 DMSO 的對(duì)照光密度。MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

激酶實(shí)驗(yàn)：在含有 p44MAP 激酶 (GST-MAPK) 的谷胱甘肽 S 轉(zhuǎn)移酶融合蛋白和含有 p45MEK (GST-MEK) 的谷胱甘肽 S 轉(zhuǎn)移酶蛋白存在下，測(cè)定 32P 摻入髓鞘堿性蛋白 (MBP) 的情況。測(cè)定溶液含有 20 mM HEPES、pH 7.4、10 mM MgCl2、1 mM MnCl2、1 mM EGTA、50 mM [gamma-32P]ATP、10 mg GST-MEK、0.5 mg GST-MAPK 和 40 mg MBP，最終體積為 100 mL。反應(yīng)在 20 分鐘后通過添加三氯乙-酸停止，并通過 GF/C 濾墊過濾。使用 1205 Betaplate 測(cè)定濾墊上保留的 32P。 PD0325901 在各種劑量范圍內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，以確定劑量反應(yīng)曲線。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：MEK1 1 nM (Ki) MEK2 1 nM (Ki) MEK 0.33 nM (IC50)

參考文獻(xiàn)：

[1]. Barrett SD, et al. The discovery of the benzhydroxamate MEK inhibitors CI-1040 and PD 0325901. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Dec 15;18(24):6501-4.
[2]. Henderson YC, et al. MEK inhibitor PD0325901 significantly reduces the growth of papillary thyroid carcinoma cells in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):1968-76.
[3]. Judith S. Sebolt-Leopold, et al. The biological profile of PD 0325901: A second generation analog of CI-1040 with improved pharmaceutical potential