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TAK-593

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-15506

CAS：1005780-62-0

純度：99.66%

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：TAK-593是有效的 VEGFR2 和 PDGFR 抑制劑，對(duì)VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFGRα 和 PDFGRβ 的 IC50 值分別為3.2，0.95，1.1，4.3 和 13 nM。

生物活性：TAK-593 是一種有效的 VEGFR 和 PDGFR 家族抑制劑，IC₅₀ 分別為 3.2、0.95、1.1、 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDFGRα 和 PDFGRβ 分別為 4.3 和 13 nM。 IC50 和目標(biāo)：IC50：3.2 nM (VEGFR1)、0.95 nM (VEGFR2)、1.1 nM (VEGFR3)、4.3 nM (PDFGRα)、13 nM (PDFGRβ)^[1] 體外： TAK-593 抑制 HUVEC 的生長(zhǎng)，IC₅₀ 為 0.30 nM。它對(duì) VEGFR (VEGFR1-3: IC₅₀=3.2, 0.95, 1.1 nM) 和 PDGFR (PDGFRα, β: IC₅₀=4.3, 13 nM) 顯示出有效的抑制活性） 家庭。除了 Fms (IC₅₀=10 nM) 和 Ret (IC_{50< /sub>=18 nM) 激酶^[1]。 TAK-593 有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的 VEGF 和 PDGF 刺激的細(xì)胞磷酸化和增殖。 TAK-593 還有效抑制 VEGF 誘導(dǎo)的與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的管形成^[2]。 體內(nèi) TAK-593 抑制 HUVEC 的生長(zhǎng)，IC50 為 0.30 nM。它對(duì) VEGFR (VEGFR1-3: IC50=3.2, 0.95, 1.1 nM) 和 PDGFR (PDGFRα, β: IC50=4.3, 13 nM) 顯示出有效的抑制活性） 家庭。除了 Fms (IC50=10 nM) 和 Ret (IC50< /sub>=18 nM) 激酶^[1]。 TAK-593 有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的 VEGF 和 PDGF 刺激的細(xì)胞磷酸化和增殖。 TAK-593 還有效抑制 VEGF 誘導(dǎo)的與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的管形成^[2]。}

體外：TAK-593 抑制 HUVEC 生長(zhǎng)，IC50 為 0.30 nM。它對(duì) VEGFR（VEGFR1-3：IC50=3.2、0.95、1.1 nM）和 PDGFR（PDGFRα、β：IC50=4.3、13 nM）家族表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性。對(duì)于其他激酶，TAK-593 的 IC50 值高于 100 nM，但 Fms（IC50=10 nM）和 Ret（IC50=18 nM）激酶除外[1]。TAK-593 強(qiáng)效抑制 VEGF 和 PDGF 刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞磷酸化和增殖。 TAK-593 還能有效抑制與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF 誘導(dǎo)的管形成[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：TAK-593 抑制 HUVEC 生長(zhǎng)，IC50 為 0.30 nM。它對(duì) VEGFR（VEGFR1-3：IC50=3.2、0.95、1.1 nM）和 PDGFR（PDGFRα、β：IC50=4.3、13 nM）家族表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性。對(duì)于其他激酶，TAK-593 的 IC50 值高于 100 nM，但 Fms（IC50=10 nM）和 Ret（IC50=18 nM）激酶除外[1]。TAK-593 強(qiáng)效抑制 VEGF 和 PDGF 刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞磷酸化和增殖。 TAK-593 還能有效抑制與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF 誘導(dǎo)的管形成[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：大鼠：大鼠靜脈注射是在用乙-醚麻醉下進(jìn)行的。在給藥后 5、10（僅用于靜脈注射）、15、30 分鐘和 1、2、3、4、6、8、12、24、32（僅用于猴子）和 48 小時(shí)（僅用于猴子）時(shí)，從大鼠尾靜脈或猴子股靜脈取血。然后，將血液離心以獲得血漿級(jí)分。將血漿冷凍在 20°C 下直至分析。用熒光檢測(cè)器通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定血漿中的 TAK-593 濃度。激發(fā)和發(fā)射分別為 346 和 420 nm。小鼠：以 10 mg/kg 的劑量將測(cè)試化合物作為盒式給藥給予非禁食小鼠（BALB/cAJcl；雌性）?？诜o藥后，收集血樣。將血液樣本離心，得到血漿級(jí)分。用含有內(nèi)標(biāo)物的乙腈對(duì)血漿樣本進(jìn)行去蛋白處理。離心后，用 0.01 M 碳酸銨溶液和乙腈（9:1，v/v）的混合物稀釋上清液，再次離心。用 LC/MS/MS[1] 測(cè)量上清液中的化合物濃度。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將 HUVEC 以 3000 個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種到含有 3% 胎牛血清 (FBS) 的人類內(nèi)皮-SFM 生長(zhǎng)培養(yǎng)基 (Invitrogen) 中的 96 孔板中，并在 5% CO2 培養(yǎng)箱中 37 C 下孵育過(guò)夜。在 60 ng/mL VEGF 存在下添加不同濃度的測(cè)試化合物 (TAK-593)，然后將細(xì)胞再培養(yǎng) 5 天。使用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8[1] 通過(guò) WST-8 甲臜測(cè)定法確定細(xì)胞增殖。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

激酶實(shí)驗(yàn)：酶反應(yīng)在含有 10 μM ATP、0.1 μg/mL 生物素化聚谷氨酸酪氨酸 (4:1) 和 0.1 nM VEGFR2 的 50 mM TrisHCl pH 7.5、5 mM MnCl2、5 mM MgCl2、0.01% Tween-20 和 2 mM DTT 中進(jìn)行。在用 ATP 進(jìn)行催化啟動(dòng)之前，將化合物 (TAK-593) 和酶在室溫下孵育 5 分鐘（預(yù)孵育）。通過(guò)在 62.5 mM HEPES pH 7.4、250 mM NaCl 和 0.1% BSA 中加入 25 μL 100 mM EDTA、10 μg/mL AlphaScreen 鏈霉親和素供體珠和 10 μg/mL 受體珠來(lái)淬滅反應(yīng)。將培養(yǎng)皿在黑暗中孵育過(guò)夜，然后用平板讀數(shù)儀讀取[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：VEGFR1 3.2 nM (IC50) VEGFR2 0.95 nM (IC50) VEGFR3 1.1 nM (IC50) PDGFRα 4.3 nM (IC50) PDGFRβ 13 nM (IC50) PDGFRαV561D 1 nM (IC50)

參考文獻(xiàn)：

[1]. Miyamoto N, et al. Discovery of N-[5-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}oxy)-2-methylphenyl]-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (TAK-593), a highly potent VEGFR2 kinase inhibitor. Bioorg Med Chem. 2013 Apr 15;21(8):2333-2345.
[2]. Awazu Y, et al. Anti-angiogenic and anti-tumor effects of TAK-593, a potent and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase. Cancer Sci. 2013 Apr;104(4):486-94.