血腦屏障（BBB）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，由腦內(nèi)皮細胞（ECs）構(gòu)成，通過緊密連接和運輸?shù)鞍椎葯C制嚴格調(diào)控物質(zhì)的通過，維持大腦的穩(wěn)態(tài)。隨著年齡增長，BBB功能會逐漸下降，而在阿爾茨海默?。ˋD）、肌側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉變性（FTD）等神經(jīng)退行性疾病中，BBB功能障礙更為顯著。

這些疾病中，BBB的變化可能早于經(jīng)典的病理標志，提示BBB破壞可能參與了疾病的發(fā)病過程。此外，RNA結(jié)合蛋白TDP-43在這些疾病中也表現(xiàn)出異常，尤其是在ALS和FTD中，TDP-43在神經(jīng)元核中的表達減少，而在AD中也有類似的TDP-43聚集現(xiàn)象。

研究目的

Nature Neuroscience | Volume 28 | May 2025 | 973–984研究旨在探討內(nèi)皮細胞中TDP-43的缺失如何影響B(tài)BB功能，并分析其在神經(jīng)退行性疾病中的作用機制。研究假設TDP-43在內(nèi)皮細胞中的缺失是導致BBB破壞的重要因素之一。

血腦屏障的破壞如何導致神經(jīng)退行性疾病？

血腦屏障（BBB）的破壞是神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、肌側(cè)索硬化等）的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，其具體致病機制可通過以下分子與細胞層面的異常變化展開：

一、BBB 結(jié)構(gòu)與功能異常的直接影響

1. 屏障通透性增加與有害物質(zhì)入侵

2. 正常 BBB 通過內(nèi)皮細胞緊密連接、基底膜等結(jié)構(gòu)限制血液中有害物質(zhì)（如炎癥因子、免疫細胞、淀粉樣蛋白等）進入腦實質(zhì)。當 BBB 破壞時，血液中的炎癥因子（如 TNF-α、IL-6）、外周免疫細胞（如巨噬細胞、T 細胞）可異常滲入腦內(nèi)，直接損傷神經(jīng)元或引發(fā)神經(jīng)炎癥。此外，血液中的毒性蛋白（如 Aβ 淀粉樣蛋白）可通過滲漏的 BBB 在腦內(nèi)沉積，促進神經(jīng)退行性病變。

3. 腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡

4. BBB 破壞會干擾腦內(nèi)物質(zhì)運輸（如葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的攝取及代謝廢物的清除）。例如，BBB 功能失調(diào)可導致腦內(nèi) Aβ 清除減少，促進其沉積形成斑塊，這在阿爾茨海默病中尤為關(guān)鍵。

二、核心信號通路失調(diào)的致病機制

1. Wnt/β-catenin 信號抑制與 BBB 完整性喪失

• 正常作用

• Wnt/β-catenin 信號通路通過調(diào)控內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白（如 claudin-5、occludin）的表達，維持 BBB 的結(jié)構(gòu)完整性。

• 病理變化

• 在神經(jīng)退行性疾病中，內(nèi)皮細胞核 TDP-43 缺失可直接抑制 β-catenin 的核定位及其下游基因（如 TCF/LEF1、ABCG2）的轉(zhuǎn)錄，導致緊密連接蛋白表達減少，BBB 通透性增加。此外，β-catenin 信號下降還會削弱內(nèi)皮細胞對血管生成和修復的調(diào)控能力。

1. TNF/NF-κB 信號激活與神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應

• 正常作用

• 低水平 NF-κB 信號參與 BBB 的基礎維護，但過度激活會引發(fā)炎癥反應。

• 病理變化

• TDP-43 缺失可解除對 NF-κB 的抑制，使其核轉(zhuǎn)位增加，驅(qū)動 TNF-α、IL-1β 等促炎因子的轉(zhuǎn)錄。這些因子會進一步損傷內(nèi)皮細胞緊密連接，并招募外周免疫細胞浸潤腦實質(zhì)，導致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡。例如，在肌側(cè)索硬化（ALS）中，NF-κB 激活可促進小膠質(zhì)細胞向促炎表型（DAM）轉(zhuǎn)化，加劇神經(jīng)毒性。

1. TDP-43 缺失的多重調(diào)控效應

• RNA 加工異常

• TDP-43 作為 RNA 結(jié)合蛋白，缺失會導致內(nèi)皮細胞中關(guān)鍵基因（如 SORT1、TFRC）的剪接異常，影響脂質(zhì)代謝、鐵離子轉(zhuǎn)運等過程，間接破壞 BBB 功能。

• 機械信號響應缺陷

• TDP-43 缺失可干擾內(nèi)皮細胞對血流剪切力的響應（如 KLF2/KLF4 通路），導致血管內(nèi)皮細胞對機械刺激的適應性降低，加劇 BBB 滲漏。

三、細胞間交互作用紊亂的放大效應

1. 內(nèi)皮細胞 - 神經(jīng)膠質(zhì)細胞通訊障礙

2. BBB 破壞后，內(nèi)皮細胞釋放的炎癥因子（如 TNF-α）可激活星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，使其轉(zhuǎn)化為促炎表型（如 A1 型星形膠質(zhì)細胞、DAM 小膠質(zhì)細胞）。這些活化的膠質(zhì)細胞會進一步釋放細胞毒性物質(zhì)（如 NO、ROS），形成 “炎癥 - 屏障破壞" 的惡性循環(huán)。

3. 血管 - 神經(jīng)元偶聯(lián)功能受損

4. BBB 中的內(nèi)皮細胞與神經(jīng)元通過血管周圍神經(jīng)末梢形成功能偶聯(lián)，參與腦血流調(diào)節(jié)和代謝支持。BBB 破壞會干擾這一偶聯(lián)，導致局部腦血流減少、神經(jīng)元能量代謝障礙，加速神經(jīng)退行性變。

四、典型疾病中的特異性關(guān)聯(lián)

1. 阿爾茨海默病（AD）

• BBB 破壞先于 Aβ 斑塊和 tau 蛋白病理出現(xiàn)，促進 Aβ 從腦向血液的清除障礙，并允許外周免疫細胞進入腦內(nèi)加劇炎癥。

• TDP-43 缺失通過抑制 β-catenin 信號，削弱 BBB 對 Aβ 的清除能力，同時激活 NF-κB 促進 tau 蛋白磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成。

1. 肌側(cè)索硬化（ALS）與額顳葉癡呆（FTD）

2. TDP-43 核缺失在 ALS/FTD 中更為顯著，其通過誘導內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndoMT），破壞血管結(jié)構(gòu)，同時激活 NF-κB 驅(qū)動神經(jīng)炎癥，加速運動神經(jīng)元死亡。

五、總結(jié)：BBB 破壞驅(qū)動神經(jīng)退行性疾病的核心鏈條

TDP-43 缺失 → Wnt/β-catenin 信號抑制 + TNF/NF-κB 信號激活 → BBB 通透性增加 + 神經(jīng)炎癥 → 有害物質(zhì)入侵 + 神經(jīng)元損傷 → 神經(jīng)退行性疾病進展

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