一、癌癥不僅是基因突變驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞病，更是一個(gè)“動(dòng)態(tài)生態(tài)系統(tǒng)"。  

腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤發(fā)生→進(jìn)展→侵襲→血行播散→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移全過(guò)程中的時(shí)空演變規(guī)律，并討論如何以 TME 為靶點(diǎn)開展精準(zhǔn)治療。 

• 關(guān)鍵詞：生態(tài)系統(tǒng)、雙向通訊、背景依賴、免疫編輯、炎癥、CAF、血管生成、轉(zhuǎn)移前生態(tài)位、休眠、類器官/kirkstall Quasi Vivo多器官芯片模型。

二、TME 的組成與基本特征  

1. 細(xì)胞組分

 • 免疫細(xì)胞：CD8+/CD4+ T、Treg、B、NK、γδT、iNKT、ILCs；巨噬細(xì)胞（TAM）、中性粒細(xì)胞（TAN）、單核細(xì)胞、DC、MDSC、肥大/嗜酸/血小板等。  

 • 基質(zhì)細(xì)胞：CAF（myCAF/iCAF/apCAF），ECM、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元、周細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞（BEC/LEC）。  

2. 非細(xì)胞組分：重塑的 ECM（膠原、纖連蛋白、蛋白聚糖）、可溶性因子（細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、外泌體、代謝物）。  

3. 核心特征：  

   - 器官特異性：同一細(xì)胞類型在肝、肺、腦表現(xiàn)不同轉(zhuǎn)錄/功能程序。  

   - 背景依賴性：患者年齡、性別、肥胖、菌群、慢炎等決定 TME 功能極性（抑瘤 vs 促瘤）。  

   - 動(dòng)態(tài)互作：癌細(xì)胞通過(guò)接觸分子（整合素、PD-L1、E-cadherin 等）和旁分泌（EVs、CXCL12、TGF-β）持續(xù)“教育"宿主細(xì)胞。

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三、腫瘤發(fā)生與早期免疫逃逸  

1. 免疫監(jiān)視→免疫編輯→免疫逃逸  

   • 早期病變即可檢測(cè)到 T 細(xì)胞浸潤(rùn)，但隨病變進(jìn)展出現(xiàn) PD-L1↑、Treg↑、CD8+ T 功能耗竭。  

   • 慢性炎癥狀況（IBD、NASH、肥胖）提前建立免疫抑制微環(huán)境，加速腫瘤啟動(dòng)。  

2. 炎癥與 CAF 的啟動(dòng)  

   • 癌細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-成纖維細(xì)胞三方互作，誘導(dǎo) ROS、細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成 DNA 損傷并招募 CAF。  

   • CAF 通過(guò) ECM 重塑、血管生成因子（VEGF-A、FGF2）和免疫抑制因子（TGF-β、CXCL12）形成“纖維化-炎癥-血管"正反饋。

四、TME 在局部進(jìn)展中的功能  

1. 免疫抑制網(wǎng)絡(luò)  

   • TAM：M1/M2 混合狀態(tài)；TIE2+ 巨噬細(xì)胞位于血管周，分泌 VEGF-A 導(dǎo)致局灶血管滲漏。  

   • TAN：N1/N2 可塑性；NETs 介導(dǎo) ECM 重塑并喚醒休眠癌細(xì)胞。  

   • MDSC：消耗精氨酸/胱氨酸、產(chǎn) ROS，直接抑制 T/NK 細(xì)胞。  

2. CAF 亞群與 ECM 力學(xué)  

   • myCAF：高 α-SMA、膠原交聯(lián) → 組織硬度↑ → 促侵襲。  

   • iCAF：分泌 IL-6、LIF、CSF-1 → 招募免疫抑制細(xì)胞。  

   • apCAF：表達(dá) MHC-II，但無(wú)共刺激信號(hào)，誘導(dǎo) T 細(xì)胞耐受。  

   • 靶向策略：FAP-CAR-T、LOX/NOX4 抑制劑、CXCL12 中和抗體。  

3. 血管生成與免疫屏障  

   • 腫瘤血管低黏附分子（ICAM-1↓）+ 高免疫檢查點(diǎn)（PD-L1↑、FasL↑）→ T 細(xì)胞被物理/化學(xué)排斥。  

   • 抗血管治療（anti-VEGF）可“正?；?血管、增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤(rùn)，與 ICB 協(xié)同。

五、轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)中的 TME 角色  

1. 侵襲-內(nèi)滲  

   • EMT 與集體遷移并存：CAF 通過(guò) N-cadherin-E-cadherin 異型連接牽引癌細(xì)胞；巨噬細(xì)胞分泌 EGF、TGF-β 誘導(dǎo) invadopodia。  

   • TMEM 門戶：TIE2+ 巨噬-癌細(xì)胞-EC 三元結(jié)構(gòu)密度可預(yù)測(cè)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；化療可誘導(dǎo)其增多。  

2. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）  

   • 20,000–700,000 個(gè)/克腫瘤/日釋放；半衰期僅幾分鐘。  

   • 生存機(jī)制：CTC-血小板“披風(fēng)"抗剪切+ MHC-I；CTC-中性粒細(xì)胞簇促進(jìn)細(xì)胞周期。  

3. 轉(zhuǎn)移前生態(tài)位（PMN）  

   • 原發(fā)瘤分泌 G-CSF、LOX、外泌體 RNA → 動(dòng)員 VEGFR1+ 造血祖細(xì)胞、誘導(dǎo) ECM 重塑（纖維連接蛋白↑、MMP9↑）。  

   • 器官趨向：外泌體整合素 α6β4 靶向肺，αvβ5 靶向肝。  

4. 器官特異性定植與休眠  

   • 骨：NG2+/Nestin+ MSC 釋放 TGF-β2/BMP7 → p38-p27 軸維持休眠；EZH2 抑制劑打破休眠。  

   • 肺：III 型膠原波形排列維持休眠；Tenascin-C-TLR4-NO 軸驅(qū)動(dòng)蘇醒。  

   • 肝：肝細(xì)胞 IL-6/SAA 信號(hào)構(gòu)建纖維化生態(tài)位；肝星形細(xì)胞 CXCL12 抑制 NK。  

   • 腦：星形細(xì)胞 laminin-211 通過(guò) dystroglycan-YAP 維持休眠；DTC 與神經(jīng)元形成偽突觸，NMDAR 信號(hào)促增殖。

六、TME 靶向治療進(jìn)展與挑戰(zhàn)  

1. 已獲批或臨床階段策略  

   • 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4）。  

   • 抗血管：抗 VEGF/VEGFR、TIE2 抑制劑。  

   • 髓系細(xì)胞：CSF-1R、CXCR1/2、CCR2 抑制劑；TAM 再教育（CD40 激動(dòng)劑）。  

   • CAF：FAP-CAR-T、NOX4 抑制劑、TGF-β/LOX 抑制劑。  

   • ECM：膠原交聯(lián)抑制劑、FAK 抑制劑、HA 降解酶。  

2. 組合策略  

   • ICB + 抗血管：促進(jìn) T 細(xì)胞浸潤(rùn)。  

   • ICB + CAF 靶向：解除 T 細(xì)胞排斥。  

   • 放療/化療 + 免疫：誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡 + TAM 再編程。  

3. 當(dāng)前瓶頸  

   • TME 高度異質(zhì)性 → 需精準(zhǔn)生物標(biāo)志物。  

   • 獲得性耐藥（代償通路、細(xì)胞可塑性）。  

   • 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：組合爆炸、患者分層不足。

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七、技術(shù)前沿與未來(lái)方向  

1. 單細(xì)胞/空間多組學(xué)：解析細(xì)胞亞群、通訊網(wǎng)絡(luò)、進(jìn)化軌跡。  

2. AI 整合：多模態(tài)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物響應(yīng)與耐藥。  

3. 類器官-芯片系統(tǒng)：  

   • 患者 PDO + 免疫/基質(zhì)/血管共培養(yǎng)，構(gòu)建“Kirkstall Quasi Vivo多器官串聯(lián)芯片"，實(shí)時(shí)模擬轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)。  

   • 用于高通量組合治療篩選、休眠 DTC 研究、循環(huán)免疫標(biāo)志物驗(yàn)證。  

4. 系統(tǒng)性因素：菌群、肥胖、衰老、晝夜節(jié)律、環(huán)境暴露等如何重塑 TME。

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腫瘤微環(huán)境是一條由癌細(xì)胞主導(dǎo)、宿主多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)共同譜寫的“動(dòng)態(tài)長(zhǎng)卷"，深刻理解其時(shí)空演變，將類器官-芯片等新一代模型與 AI 驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)治療策略結(jié)合，有望突破傳統(tǒng)治療的瓶頸。

附：類 器 官 技 術(shù) 在 腫 瘤 研 究 中 的 應(yīng) 用

類器官是模擬體內(nèi)器官結(jié)構(gòu)和功能的三維體外模型，可重現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵特征，其在腫瘤研究中的應(yīng)用與本文強(qiáng)調(diào)的 “TME 動(dòng)態(tài)演變"“器官特異性" 高度契合。

1. 類器官的核心應(yīng)用

• 模擬腫瘤微環(huán)境

  構(gòu)建包含腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、CAFs 和 ECM 的腫瘤類器官，重現(xiàn) TME 的細(xì)胞互作。例如，將乳腺癌類器官與 TAMs 共培養(yǎng)，可研究 TAMs 對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲的調(diào)控（如本文所述的 TAM 分泌 EGF 促進(jìn)遷移）。

• 藥物篩選

  通過(guò)類器官模型測(cè)試靶向 TME 的藥物（如抗 PD-1 抗體、CAFs 抑制劑），評(píng)估其對(duì)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、血管生成的影響，預(yù)測(cè)患者響應(yīng)。

• 轉(zhuǎn)移機(jī)制研究

  構(gòu)建不同器官來(lái)源的類器官（如肺、肝類器官），模擬轉(zhuǎn)移灶的器官特異性 TME，研究腫瘤細(xì)胞定植偏好性（如本文提到的 “種子 - 土壤" 假說(shuō)）。
  
  

2. 類器官串聯(lián)芯片動(dòng)態(tài)構(gòu)建系統(tǒng)的功能應(yīng)用

Kirkstall Quasi Vivo串聯(lián)類器官芯片動(dòng)態(tài)系統(tǒng)將類器官與微流控芯片結(jié)合，動(dòng)態(tài)模擬腫瘤進(jìn)展的連續(xù)過(guò)程，其功能與上文描述的 TME 動(dòng)態(tài)演變高度匹配：

• 動(dòng)態(tài)重現(xiàn)腫瘤進(jìn)展階段

  通過(guò)串聯(lián) “原發(fā)灶類器官 - 血管芯片 - 轉(zhuǎn)移器官類器官"，模擬腫瘤侵襲、內(nèi)滲、循環(huán)和轉(zhuǎn)移定植。例如，在芯片中觀察 TAMs 介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)皮（內(nèi)滲過(guò)程），驗(yàn)證本文所述的 TMEM 作用。

• 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞互作

  利用芯片的微流控環(huán)境，動(dòng)態(tài)追蹤細(xì)胞因子（如 VEGF）、外泌體的傳遞，以及免疫細(xì)胞（如 CD8?T 細(xì)胞）的浸潤(rùn)動(dòng)態(tài)，解析 TME 中 “雙向通訊" 機(jī)制。

• 模擬轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成

  在芯片中引入骨髓來(lái)源細(xì)胞和器官特異性基質(zhì)細(xì)胞，研究原發(fā)腫瘤外泌體如何改造遠(yuǎn)處類器官（如肺類器官），驗(yàn)證本文中 “轉(zhuǎn)移前生態(tài)位" 的形成機(jī)制。

• 高通量藥物測(cè)試

  在動(dòng)態(tài)系統(tǒng)中同時(shí)評(píng)估藥物對(duì)原發(fā)灶、循環(huán)細(xì)胞和轉(zhuǎn)移灶的影響，篩選聯(lián)合療法（如抗血管生成藥物 + 免疫療法），預(yù)測(cè)其對(duì) TME 的重塑效果（如改善血管通透性以增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤(rùn)）。

類器官技術(shù)，尤其是Kirkstall Quasi Vivo串聯(lián)類器官芯片動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，能精準(zhǔn)重現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)演變和器官特異性，為解析 TME 在癌癥進(jìn)展中的作用提供了強(qiáng)大工具，有望加速 TME 靶向療法的開發(fā)和個(gè)性化醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)。

北 京 基 爾 比 生物科技公司主營(yíng)產(chǎn)品：

Kilby 全自動(dòng)3D細(xì)胞培養(yǎng)儀，

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