創(chuàng)新藥凍干的難點(diǎn)以及解決措施

一、創(chuàng)新藥的市場(chǎng)前景

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的凍干前景呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)，主要得益于技術(shù)優(yōu)勢(shì)、市場(chǎng)需求及政策推動(dòng)。

1.1 技術(shù)優(yōu)勢(shì)

凍干技術(shù)能保留藥物的生物活性和穩(wěn)定性，尤其適用于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物（如抗腫瘤藥物），通過(guò)去除雜質(zhì)和水分延長(zhǎng)保質(zhì)期，降低運(yùn)輸和儲(chǔ)存風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 市場(chǎng)需求

隨著、激素替代療法等領(lǐng)域的快速發(fā)展，凍干注射劑需求持續(xù)增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)2025年中國(guó)凍干注射劑市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)33元/支，同比增長(zhǎng)9.1%，生物制劑（如抗體、疫苗）占據(jù)主要。

1.3 政策推動(dòng)

藥品審評(píng)審批制度改革 縮短臨床試驗(yàn)周期，加速創(chuàng)新藥上市； 醫(yī)保動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制 和 “重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng) 等政策支持推動(dòng)研發(fā)管線多元化，2024年國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量較2021年增長(zhǎng)近一倍。

二、凍干的技術(shù)難點(diǎn)

2.1 ‌活性與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性破壞‌

‌冷凍損傷：‌ 冰晶機(jī)械損傷、局部高鹽/低pH導(dǎo)致蛋白變性、聚集。

‌干燥應(yīng)力：‌ 脫水破壞蛋白質(zhì)水合層，引發(fā)不可逆變性。

‌界面應(yīng)激：‌ 氣液界面使蛋白吸附、展開（如單抗凍干后聚集率高達(dá)10-30%）。

凍干粉爬壁：料液與容器溫度差異導(dǎo)致爬壁、表面張力引起的爬壁；可通過(guò)預(yù)凍的soak技術(shù)、降低升華速度和使用鍍膜瓶減少爬壁現(xiàn)象。

2.2 ‌處方開發(fā)復(fù)雜‌

保護(hù)劑（海藻糖、等）篩選耗時(shí)，需平衡保護(hù)效果、復(fù)溶性、外觀（如避免或噴瓶）。

生物藥濃度升高加劇聚集風(fēng)險(xiǎn)（如ADC藥物中抗體-毒素相互作用）。

2.3 凍干‌工藝參數(shù)兼容性差

工藝參數(shù)（預(yù)凍速率、退火溫度、升華壓力、解析溫度）的微小波動(dòng)可導(dǎo)致批間差異。‌預(yù)凍過(guò)快形成小冰晶，延緩干燥；過(guò)慢則冰晶粗大，破壞結(jié)構(gòu)。

2.4‌生產(chǎn)放大難題‌

實(shí)驗(yàn)室至生產(chǎn)規(guī)模的熱傳遞差異導(dǎo)致干燥不均（邊緣“焦化”、中心“濕芯”等）。

凍干周期長(zhǎng)（48-72小時(shí)），能耗占生產(chǎn)成本30%以上。

2.5‌活體藥物凍干困境‌

細(xì)胞/病毒載體凍干后存活率低（CAR-T細(xì)胞復(fù)蘇存活率常50<%），遺傳物質(zhì)損傷。2.6 ‌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制‌

水分殘留超標(biāo)（>1%加速蛋白降解）、復(fù)溶時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（>3分鐘影響臨床使用）、可見異物。