連續(xù)流反應(yīng)器在多個藥物全合成中的應(yīng)用

連續(xù)流反應(yīng)器由于具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，操作全自動化，自動記錄等優(yōu)點。具有很強的數(shù)據(jù)追溯性，非常便于品質(zhì)管理，受到了FDA的青睞。FDA也推薦在藥物合成中使用連續(xù)流反應(yīng)器。

使用連續(xù)流反應(yīng)器不僅能應(yīng)用于關(guān)鍵步驟，而且能在藥物合成的全合成中得到應(yīng)用。比如，在明星藥物格列衛(wèi)的合成中，就可以全部使用連續(xù)流反應(yīng)器來進行合成。以下是四種藥物在連續(xù)流上進行全合成的案例。

一、布洛芬的全合成（Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8547）

布洛芬是世界衛(wèi)生組織、美國FDA共同推薦的兒童退燒藥，是合適的兒童抗炎藥。布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效稍遜于乙酰水楊酸和保泰松。適用于治療輕到中度的偏頭痛發(fā)作期、偏頭痛的預(yù)防、慢性發(fā)作性偏側(cè)頭痛、奮力性和月經(jīng)性頭痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

二、格列衛(wèi)（Gleevec）的合成（Chem.  Commun. 2010, 46, 2450）

通用名：甲磺酸伊馬替尼（印度natco公司生產(chǎn)的叫veenat。俗稱：印度格列衛(wèi)） 。是用于治療慢性粒細胞白血病和胃腸道間質(zhì)腫瘤的一線用藥。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

三、青蒿素的全合成（Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1706）

青蒿素是繼乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后有效的抗瘧藥，尤其是對于腦型瘧疾和抗氯喹瘧疾，具有*和低毒的特點，曾被世界衛(wèi)生組織稱做是“世界上有效的瘧疾治療藥物”。

抗瘧疾作用機理主要在于在治療瘧疾的過程通過青蒿素活化產(chǎn)生自由基，自由基與瘧原蛋白結(jié)合，作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，使其泡膜、核膜以及質(zhì)膜均遭到破壞，線粒體腫脹，內(nèi)外膜脫落，從而對瘧原蟲的細胞結(jié)構(gòu)及其功能造成破壞。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

四、盧非酰胺的合成（OrganicProcess Research & Development , 2014 , 18 (11),1567-1570）

瑞士諾華公司開發(fā)的盧非酰胺(rufinamide,商品名為Banzel)于2008年11月獲得FDA批準在美國上市,用于癲癇Lennox-Gastaut綜合征(LGS)的輔助治療。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

越來越多的制藥公司都在嘗試連續(xù)流的生產(chǎn)，并且認為這是藥物生產(chǎn)未來趨勢。與傳統(tǒng)的釜式過程相比，連續(xù)流生產(chǎn)工藝操作簡單，穩(wěn)定，占地面積小。

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