截圖來源：2020版《中國藥典》

2020版《中國藥典》已正式發(fā)布，在四部中新增“9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則”（以下簡稱9306指導(dǎo)原則），以適應(yīng)當前國外內(nèi)法規(guī)（如ICH M7）和化學(xué)藥品遺傳毒性雜質(zhì)控制的實際需要。

概述

遺傳毒性雜質(zhì)（genotoxic impurities, GTIs），又稱基因毒性雜質(zhì)。9306指導(dǎo)原則主要關(guān)注致突變機制的遺傳毒性雜質(zhì)。致突變性雜質(zhì)（mutagenic impurities）指在較低水平也可直接引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA突變，從而可能引發(fā)癌癥的遺傳毒性雜質(zhì)。

遺傳毒性雜質(zhì)和致突變性雜質(zhì)的關(guān)系

9306指導(dǎo)原則包括危害評估方法、可接受攝入量（acceptable intake，AI）計算方法和限值制定方法。

9306指導(dǎo)原則不適用于：生物制品、中藥和天然產(chǎn)物、已上市使用的輔料和包材等，但可參考其風(fēng)險評估方式。

危害評估

致突變性雜質(zhì)的危害評估方法通過監(jiān)管機構(gòu)要求、數(shù)據(jù)庫、文獻、定量構(gòu)效關(guān)系評估和遺傳毒性試驗等評估方法，參考ICH M7等相關(guān)分類方法，根據(jù)致突變和致癌風(fēng)險危害程度將雜質(zhì)分為5類。

遺傳毒性雜質(zhì)分類、控制方式和限度依據(jù)

可接受攝入量計算

對于可接受攝入量的計算方法，有以下幾種情況：

1、基于化合物特異性風(fēng)險評估的可接受攝入量適用于已知可接受攝入量或每日允許暴露量（permitted daily exposure，PDE），這幾年熱點關(guān)注的N-二甲基亞硝胺（NDMA），其AI值約為96 ng/d。

2、基于毒理學(xué)關(guān)注閾值的可接受攝入量

對于無毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，可根據(jù)毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological concern，TTC）計算可接受攝入量，TTC為1.5μg/d。

3、與給藥周期相關(guān)的和多個致突變雜質(zhì)的可接受攝入量。

雜質(zhì)的可接受攝入量（μg/d）

限值制定

有了上述過程得到的可接受攝入量，就可根據(jù)藥物的每日大用量計算雜質(zhì)限度，公式如下：

在藥品生產(chǎn)和藥品標準提高及上市藥品再評估過程中發(fā)現(xiàn)潛在遺傳毒性雜質(zhì)后，根據(jù)危害評估方法將雜質(zhì)進行分類，然后計算雜質(zhì)的可接受攝入量，結(jié)合生產(chǎn)工藝、檢測方法、臨床使用情況等制定合適的限值，也可采用*的限值。

 島津 · 解決方案 

島津為藥檢機構(gòu)、制藥企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)、CRO/CDMO等提供完善的遺傳毒性雜質(zhì)檢測方案，不限于沙坦類藥物、替丁類藥物、二甲雙胍、磺酸鹽類藥物等。

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