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康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續(xù)流合成工藝之二
可烯醇化酮的α-羥胺化反應(yīng)
一、以苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應(yīng)
以苯乙酮或ben丙酮為底物，在高效、多功能流動化學工藝平臺進行了α-氯亞硝基衍生物原位制備、底物拔氫、α-羥胺化反應(yīng)、硝酮中間體酸解、產(chǎn)物分析、液液分離、環(huán)戊酮骨架循環(huán)套用的整個流程(下圖)。
該連續(xù)流工藝平臺實驗室和放大規(guī)模反應(yīng)單元采用的是康寧 LowFlow Reactor 和G1反應(yīng)器，康寧反應(yīng)器無縫放大的技術(shù)優(yōu)勢是該反應(yīng)進一步擴大產(chǎn)能的保障。
圖7. 苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應(yīng)連續(xù)流反應(yīng)體系
底物苯乙酮/ben丙酮與LiHMDS進入反應(yīng)模組I在0℃、1 min停留時間條件下完成拔氫反應(yīng)。
反應(yīng)液與發(fā)生器II中生成的 1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷進入反應(yīng)模組II在0℃、1 min停留時間條件下發(fā)生親電胺化反應(yīng)。
所得反應(yīng)液中的硝酮中間體與鹽酸進入反應(yīng)模組III在60℃、1 min停留時間條件下發(fā)生酸解，原料轉(zhuǎn)化率分別為70%(苯乙酮)和98%(ben丙酮)，產(chǎn)物分離收率分別為62%(苯乙酮)和90%(ben丙酮)。
表8. 產(chǎn)物收率隨時間和溫度變化曲線
值得一提的是，在反應(yīng)釜條件下，如果以一級酮(苯乙酮)為底物，即便將反應(yīng)溫度冷卻至-78℃，反應(yīng)生成的硝酮中間體還是更容易與原料烯醇負離子質(zhì)子交換，進一步反應(yīng)后只能得到46%的二胺化雜質(zhì)。而在連續(xù)流工藝條件下，得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化學計量的精準控制，有助于得到目標產(chǎn)物，避免二胺化雜質(zhì)的產(chǎn)生(下表)。
對比典型的間歇釜反應(yīng)條件(-78℃)，在連續(xù)流工藝中，親電胺化反應(yīng)可以在更溫和的反應(yīng)溫度(0℃)中進行，同時避免物料分解并在停留時間1分鐘內(nèi)達到幾乎定量的轉(zhuǎn)化。但不建議嘗試高于0℃的反應(yīng)條件以進一步減少停留時間，這可能會導致堵塞或物料的爆炸性分解。
反應(yīng)模塊III的出料口集成了Zaiput高效液-液分離器在用來在線自動分離水相和有機相，水相中基本為純的目標產(chǎn)物的鹽酸鹽，有機相中主要為環(huán)戊酮骨架。對有機相進一步處理以回收環(huán)戊酮，可轉(zhuǎn)化為環(huán)戊酮肟，分離收率83%。環(huán)戊酮骨架的循環(huán)利用，使整個工藝更加綠色環(huán)保。
Zaiput 液-液分離器是康寧在中國代理的在線分離儀器。是由MIT孵化出來的新型技術(shù)，可取代傳統(tǒng)萃取技術(shù)。
二、擴展實驗
維持反應(yīng)器設(shè)置不變，嘗試了包括苯乙酮在內(nèi)的22個底物，原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物分離收率列于下表：
實驗結(jié)果討論
本通過*、高效、可放大的連續(xù)流平臺，可實現(xiàn)從可烯醇化酮和α-氯亞硝基化合物1a以高分離收率制備α-羥胺化酮化合物庫。
對高附加值的α-羥胺化酮中間體的生產(chǎn)可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
分別以一級、二級和三級酮類化合物為原料制備了22個α-羥胺化酮化合物，為幾種醫(yī)藥中間體 (包括世衛(wèi)組織必需品和短缺藥物)的生產(chǎn)開辟了道路。
本項研究充分體現(xiàn)了連續(xù)流工藝的主要優(yōu)點包括：高效的傳熱、傳質(zhì)系數(shù)，在線分析的集成、很少的占地面積等。反應(yīng)平臺保持了緊湊和高度集成的反應(yīng)器設(shè)計(包括輔助設(shè)備在內(nèi)小于2平方米)。
連續(xù)流工藝條件下毒性和有潛在爆炸風險的化合物的原位制備和消耗使反應(yīng)對環(huán)境的影響大大降低，對綠色合成技術(shù)延伸與拓展具有顯著的參考意義！
Reference：
Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336
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