在精準(zhǔn)醫(yī)療持續(xù)推進(jìn)的當(dāng)下，如何實(shí)現(xiàn)藥物劑量的實(shí)時(shí)調(diào)控，正成為慢性疾病管理中的關(guān)鍵課題。尤其在全球糖尿病患者數(shù)量龐大的背景下，臨床上亟需一種更高效、更個體化的藥物監(jiān)測手段。當(dāng)前常用的治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）主要依賴靜脈采血和實(shí)驗(yàn)室檢測，不僅操作繁瑣、耗時(shí)長，還存在取樣時(shí)間點(diǎn)有限、檢測數(shù)據(jù)碎片化等問題，難以真實(shí)反映藥物在體內(nèi)的動態(tài)代謝過程。此外，TDM多數(shù)情況下僅測定血液中單個時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度，不能為醫(yī)生提供完整的藥代動力學(xué)趨勢分析，也難以及時(shí)判斷藥效變化或潛在中毒風(fēng)險(xiǎn)。以二甲雙胍為例，它作為治療2型糖尿病的一線藥物，在臨床使用中存在個體差異大、缺乏有效的監(jiān)測手段、過量服用風(fēng)險(xiǎn)高等現(xiàn)實(shí)難題。當(dāng)前大多數(shù)患者仍采用“統(tǒng)一劑量”的治療模式，因無法根據(jù)個體差異動態(tài)調(diào)整用藥策略，導(dǎo)致療效不足或副作用風(fēng)險(xiǎn)上升的雙重困境。傳統(tǒng)高效液相色譜雖能精確測定血藥濃度，但設(shè)備昂貴、周期長、實(shí)時(shí)性差，難以滿足日常監(jiān)測需求。因此，發(fā)展一種便攜、無創(chuàng)、可實(shí)時(shí)監(jiān)測藥物濃度的可穿戴設(shè)備，將成為推動個體化治療從理念走向臨床實(shí)踐的關(guān)鍵突破口。

近期，中山大學(xué)蔣樂倫/易長青教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合以色列理工學(xué)院Hossam Haick教授開發(fā)出一款全新的可穿戴式微針系統(tǒng)（MCBM），突破性地實(shí)現(xiàn)了對抗糖尿病藥物——二甲雙胍及其靶向生物標(biāo)志物——葡萄糖的同步、連續(xù)監(jiān)測。該工作以“Microneedle-based Integrated Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluation Platform for Personalized Medicine”為題發(fā)表在《Nature Communications》期刊上。南華大學(xué)電氣工程學(xué)院楊健副教授，中山大學(xué)深圳校區(qū)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院碩士生龔霞，博士生鄭穎和為論文的共同第一作者。系統(tǒng)核心組件是基于摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術(shù)（nanoArch^® S140，精度：10 μm）制備的雙傳感微針（圖1），融合納米酶傳感界面與微通道結(jié)構(gòu)，具備優(yōu)異的檢測靈敏度與快速響應(yīng)能力。這項(xiàng)微針設(shè)計(jì)不僅顯著提升了檢測效率，也充分體現(xiàn)了復(fù)雜結(jié)構(gòu)3D打印技術(shù)在高性能可穿戴醫(yī)療設(shè)備中的關(guān)鍵價(jià)值。MCBM系統(tǒng)可無創(chuàng)采集皮膚間質(zhì)液中的藥物與生物信息，結(jié)合手機(jī)App進(jìn)行無線數(shù)據(jù)分析，真正實(shí)現(xiàn)了以藥效學(xué)為導(dǎo)向的治療閉環(huán)，為糖尿病的個體化管理提供了新路徑。

針對傳統(tǒng)血液監(jiān)測方式在實(shí)時(shí)性與便捷性上的不足，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一套集“傳感+分析+反饋”于一體的可穿戴連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)（MCBM），實(shí)現(xiàn)對皮膚間質(zhì)液中葡萄糖與二甲雙胍濃度的同步檢測。系統(tǒng)由3D打印制備的雙傳感微針、緊湊型可穿戴電子模塊以及手機(jī)App組成，可無創(chuàng)附著于皮膚表面，連續(xù)采集藥物與生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。微針中集成了兩種高性能納米酶傳感器：其中葡萄糖傳感器采用Fe?O?/CuO復(fù)合材料，具備寬動態(tài)范圍和高選擇性；二甲雙胍傳感器則以Fe?O?為主，確保高靈敏度和特異性。數(shù)據(jù)通過微控制器、多通道電位儀和低功耗藍(lán)牙模塊實(shí)時(shí)傳輸至手機(jī)端進(jìn)行分析展示。通過監(jiān)測藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)如AUC和Rmax，系統(tǒng)可實(shí)時(shí)反饋患者體內(nèi)的藥物吸收水平，輔助醫(yī)生優(yōu)化個體化用藥劑量，降低低血糖和肝腎酸中毒等風(fēng)險(xiǎn)。MCBM系統(tǒng)不僅實(shí)現(xiàn)了“葡萄糖-治療藥物”雙指標(biāo)聯(lián)動監(jiān)測，也為居家糖尿病管理提供了智能化、精細(xì)化的新路徑（圖1）。

圖1. 基于智能手機(jī)的MCBM系統(tǒng)概念圖，實(shí)現(xiàn)葡萄糖/二甲雙胍的連續(xù)雙重監(jiān)測與藥效驅(qū)動治療。

為了實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)、精準(zhǔn)、可靠的連續(xù)監(jiān)測功能，本研究基于摩方微納3D打印技術(shù)，構(gòu)建了一款集成式微針傳感系統(tǒng)（MCBM）。該設(shè)備整體尺寸僅為直徑40 mm、高度12 mm，由3D打印微針電極、可充電鋰電池、電路板、定制適配器及可替換針帽組成，組裝便捷，便于后續(xù)更換傳感探頭。微針表面通過磁控濺射鍍金，使絕緣樹脂具備優(yōu)良導(dǎo)電性，并在其四面集成四個微通道，成功構(gòu)建出雙通道四電極檢測系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)葡萄糖與二甲雙胍的同步監(jiān)測。微針尖部直徑僅約14.2 μm，可輕松穿透皮膚達(dá)1.25 mm深度，具備良好的垂直強(qiáng)度和抗剪能力，運(yùn)動中不易斷裂。傳感材料方面，采用分層包覆的納米酶固定策略，有效提升酶層穩(wěn)定性與傳感性能。實(shí)驗(yàn)證明，MCBM微針傳感器在植入后依舊保持高靈敏度和良好重復(fù)性，具備長期監(jiān)測能力。同時(shí)，其生物相容性檢測結(jié)果表明，該系統(tǒng)對細(xì)胞生長無明顯抑制，植入皮膚后未見炎癥反應(yīng)，顯示出良好的生物安全性，適合進(jìn)行體內(nèi)長期連續(xù)監(jiān)測（圖2）。

圖2. 葡萄糖/二甲雙胍傳感器的組裝與性能表征。

為了驗(yàn)證MCBM系統(tǒng)中微針雙傳感器的性能，研究團(tuán)隊(duì)對葡萄糖和二甲雙胍傳感器分別進(jìn)行了體外電化學(xué)評估。通過優(yōu)化納米酶材料的濃度和比例，顯著提升了兩者的靈敏度和選擇性。葡萄糖傳感器基于Fe?O?/CuO復(fù)合材料，展現(xiàn)出0–28 mM的寬動態(tài)檢測范圍，覆蓋大部分糖尿病患者的血糖水平區(qū)間，同時(shí)對常見干擾物如維生素C、尿酸等具備良好的抗干擾能力。傳感器響應(yīng)穩(wěn)定，8小時(shí)內(nèi)信號波動極小，重復(fù)性RSD僅為3.4%。二甲雙胍傳感器以Fe?O?為活性材料，檢測范圍達(dá)0–140 µM，在臨床濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好線性（R2=0.996）。同樣具備優(yōu)異的抗干擾性和信號穩(wěn)定性，RSD為4.5%。此外，雙傳感器在同時(shí)檢測兩種分子的過程中無明顯信號串?dāng)_，可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確的雙指標(biāo)聯(lián)動分析。這一成果為后續(xù)體內(nèi)連續(xù)藥效追蹤與個體化用藥調(diào)整奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)（圖3）。

圖3. 雙傳感器對葡萄糖/二甲雙胍的體外電化學(xué)檢測性能。

進(jìn)一步在糖尿病大鼠模型中開展體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，MCBM系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)了對葡萄糖與二甲雙胍的動態(tài)聯(lián)合監(jiān)測，數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)血糖儀和ELISA試劑盒高度吻合。Clarke誤差網(wǎng)格分析顯示，93.3%的葡萄糖監(jiān)測數(shù)據(jù)落于臨床可接受區(qū)間A，藥物濃度曲線趨勢亦與ELISA檢測一致，體現(xiàn)了系統(tǒng)在體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境下的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性。此外，系統(tǒng)還能清晰分辨?zhèn)€體間藥物吸收差異，助力構(gòu)建個性化藥代模型。MCBM以其非侵入、實(shí)時(shí)、雙指標(biāo)聯(lián)動監(jiān)測的優(yōu)勢，展示出向臨床智能化個體化用藥方向應(yīng)用的巨大潛力（圖4）。

圖4. MCBM系統(tǒng)在體內(nèi)葡萄糖/二甲雙胍監(jiān)測中的性能表現(xiàn)。

在深入研究MCBM系統(tǒng)的個體化用藥指導(dǎo)潛力時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評估了大鼠體重與年齡對藥物代謝模型的影響（圖5）。系統(tǒng)每10分鐘監(jiān)測一次葡萄糖和二甲雙胍的體內(nèi)水平，繪制出個體化藥代動力學(xué)（PK）曲線。結(jié)果顯示，不同個體之間的藥物吸收量（Rmax）和暴露總量（AUCmet）差異顯著，體現(xiàn)了個體基礎(chǔ)生理?xiàng)l件對藥效的影響，強(qiáng)調(diào)了個性化調(diào)整藥物劑量的重要性。通過設(shè)置不同劑量梯度（10~50 mg/kg）進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，MCBM系統(tǒng)精準(zhǔn)捕捉到劑量變化對血糖控制效果及藥物毒性邊界的影響。高劑量雖降糖迅速，但易引發(fā)乳酸中毒等副作用；而低劑量雖安全，但療效有限。最終，研究通過多維并行坐標(biāo)圖整合PK與PD數(shù)據(jù)，確定了位于“治療窗”內(nèi)兼具安全性與療效的劑量方案。連續(xù)五次給藥測試驗(yàn)證了該劑量具備良好的“葡萄糖-藥物”雙控制能力，充分展示出MCBM系統(tǒng)在個體化用藥指導(dǎo)中的應(yīng)用潛力，為糖尿病精準(zhǔn)治療提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。

圖5. MCBM系統(tǒng)在糖尿病大鼠體內(nèi)的藥效驅(qū)動管理與個體化治療指導(dǎo)。

總結(jié)：MCBM系統(tǒng)作為一款集成化、可穿戴的雙重監(jiān)測平臺，突破性實(shí)現(xiàn)了對糖尿病標(biāo)志物（葡萄糖）與治療藥物（二甲雙胍）的同步、實(shí)時(shí)、微創(chuàng)檢測。系統(tǒng)不僅可動態(tài)追蹤體內(nèi)代謝變化，還能構(gòu)建個體化的藥代動力學(xué)模型，為患者提供科學(xué)的藥物劑量調(diào)整依據(jù)，大幅縮短傳統(tǒng)臨床藥效評估的時(shí)間周期。通過以皮下間質(zhì)液中葡萄糖/藥物濃度為反饋信號，MCBM系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了真正意義上的“藥效驅(qū)動型治療”。其“藥物-指標(biāo)”雙通道聯(lián)動分析方式，有效彌補(bǔ)了傳統(tǒng)微針系統(tǒng)僅能單一檢測的局限。未來，該系統(tǒng)有望廣泛應(yīng)用于糖尿病乃至其他慢性病的居家管理與遠(yuǎn)程精準(zhǔn)醫(yī)療中，為個體化健康管理提供更靈活、更高效的解決方案，助力精準(zhǔn)醫(yī)療從實(shí)驗(yàn)室走向現(xiàn)實(shí)。