Section.01

Ullmann偶聯的‘前世今生’

不知不覺，距離Ullmann偶聯首-次被發(fā)現，已經是100多年前的事情了。近年來，Ullmann型反應取得了顯著進步，這得益于馬大為院士團隊開發(fā)的強大的草酰胺類配體，它能夠在更低的催化劑用量和更溫和的條件下，實現各種親核試劑與芳基溴化物及氯化物的交叉偶聯反應，C-N，C-O，C-C各種類型的Ullmann反應都可以得到較高的產率。

2023年，Ullmann偶聯反應研究取得重大突破，Stephen L. Buchwald團隊設計二芳基苯二胺配體能實現在室溫下就可以實現芳基溴化物交叉偶聯反應（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966?6975）。2024年，Buchwald團隊利用該類新型配體成功實現了芳基溴化物及氯化物與醇和胺的室溫下的Ullmann偶聯（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616?18625；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949?25955；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333）。2025年，Julius Hillenbrand教授課題組利用6-羥基吡啶酰肼配體成功實現室溫條件下芳基溴化物與芳基胺的偶聯（Org. Lett. 2025, 27, 5566?5571），值得一提的是，早在2024年，馬大為院士利用該系列配體成功實現芳鹵水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。接下來，跟隨小編的腳步看下室溫下Ullmann偶聯反應最-新研究進展吧！

Section.02

二芳基苯二胺配體的‘橫空出世’

2023年，Buchwald團隊報道該團隊首-次設計并應用的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體，其可在溫和條件下促進芳基溴的銅催化胺化。在DFT計算的指導下，這些配體設計為增加Cu上的電子密度，從而提高芳基溴的氧化加成速率，以及穩(wěn)定活性Cu陰離子。在優(yōu)化條件下，結構多樣化的芳基和雜芳基溴以及廣泛的烷基胺親核試劑（包括帶有多個官能團的藥物）在室溫下進行高效偶聯。

J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966?6975

Section.03

二芳基二胺配體的‘遍地開花’

2024年2月，Buchwald團隊報道了利用新的 N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體 L8 開發(fā)銅催化的 C-O 偶聯方法。在優(yōu)化的反應條件下，結構多樣的芳基溴和雜芳基溴在室溫下與多種醇進行有效偶聯。

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333

同年6月，Buchwald課題組報道了一種銅催化的堿敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能團和五元雜芳烴的底物）的胺化反應，進一步擴展了銅催化C?N偶聯反應的范圍。L8與溫和堿NaOTMS的組合，該催化劑可防止從配位到雜環(huán)或帶電中間體的失活。其次，利用Cu·L8催化的C?O和C?N偶聯反應中親核試劑去質子化的差異，Buchwald課題組還開發(fā)了一種氨基醇底物的化學選擇性N-和O-芳基化反應。

J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616?18625

同年9月，Buchwald團隊又開發(fā)了一種在溫和條件下進行的銅催化芳基氯胺化方法。該方法的核心在于采用空間位阻大的N1,N2-二芳基二胺配體，這類配體能夠有效抵抗催化劑失活，使得反應能在較低溫度下進行，并擴大了底物的適用范圍。研究展示了一系列具有高化學選擇性的C-N和C-O交叉偶聯反應。

J.Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949?25955

Section.04

6-羥基吡啶酰肼的‘生根發(fā)芽’

2025 年初，馬大為老師室溫 Ullmann 偶聯方法終于問世，實現了 Cu 催化 C-N 偶聯領域一大飛躍。該方法對于芳基溴代物室溫即可反應，對于芳基氯代物需要 100 ℃ 加熱反應，該方法條件溫和，官能團耐受性良好，對醇羥基、酚羥基、硝基、氨基、醛基、磺?；Ⅴ０?、烯基等諸多官能團均可耐受，且反應收率非常高。

Org. Lett. 2025, 27, 6, 1498–1503

Section.05

6-羥基吡啶酰肼的‘煥然一新’

2025年5月底，Julius Hillenbrand教授提出了一種新的銅催化方法6-羥基吡啶酰肼L5促進苯胺交聯配體。其實，這個L5配體早在2024年，馬大為院士團隊利用該系列配體成功實現銅催化芳鹵水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。此外，該方法還擴展到交叉耦合在高溫下對芳基氯進行測試，并證明與其他親核試劑類的相容性。

Org. Lett. 2025, 27, 5566?5571

總結

盡管傳統(tǒng)的Ullmann偶聯反應需要較高的溫度和強堿，但通過引入合適的配體和改進反應條件，可以在室溫條件下實現高效的Ullmann偶聯反應。新發(fā)展的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺類及吡啶酰肼類配體，為藥物合成及綠色化學提供了新的途徑。

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