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背景介紹
生物藥自上世紀 70 年代 DNA 重組技術(shù)與單克隆抗體技術(shù)出現(xiàn)后開始興起，1982 年第一個基因重組生物制品胰島素上市，宣告生物藥時代正式拉開序幕。經(jīng)過40多年的發(fā)展，生物藥已涵蓋生物大分子及細胞，包括抗體藥物、疫苗、重組蛋白藥物、細胞治療和基因治療等。
生物藥市場增長迅速，以中國市場為例，2019 - 2023 年中國生物藥市場規(guī)模以 10.13% 的年復(fù)合增長率從 452 億美元增長至 665 億美元，預(yù)計至 2030 年，中國生物藥市場規(guī)模將達到 1628 億美元，2023 - 2030 年的年復(fù)合增長率約為 13.64%；全球生物藥市場 2018 - 2023 年年復(fù)合增長率為 9.0%，預(yù)計 2023 年達到 4021 億美元，2023 - 2030 年年復(fù)合增長率為 7.5%，2030 年預(yù)計達到 6651 億美元。
與傳統(tǒng)藥物相比，生物藥的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：
1、作用機制精準，如同鑰匙開鎖，能高度特異性地與靶點結(jié)合，從而發(fā)揮治療作用，減少對正常細胞的損害。
2、治療xiao果顯著，尤其在一些疑難雜癥、慢性疾病以及傳統(tǒng)藥物難以奏效的疾病領(lǐng)域，能為患者帶來新的希望和更有效的治療手段。
3、具有較低的免疫源性（經(jīng)過合理設(shè)計和生產(chǎn)后），相較于傳統(tǒng)化學(xué)藥可能引發(fā)的廣泛性副作用，能減少對人體正常生理機能的干擾。
生物藥在治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，然而，其生產(chǎn)工藝相較于通過化學(xué)反應(yīng)合成的小分子化學(xué)藥物要復(fù)雜得多。生物藥的生產(chǎn)涉及工具細胞或細菌的改造及培養(yǎng)，細胞培養(yǎng)過程中溫度、營養(yǎng)等條件的細微變化，以及產(chǎn)品加工、純化、儲存和包裝等環(huán)節(jié)的微小差別，都可能對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性及臨床效果產(chǎn)生顯著影響。
由于生產(chǎn)工藝的顯著差異，生物藥的質(zhì)量控制面臨著諸多的挑戰(zhàn)，尤其是殘留物檢測環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)化學(xué)合成藥物的殘留檢測主要關(guān)注反應(yīng)副產(chǎn)物及雜質(zhì)等方面，而生物藥生產(chǎn)過程中涉及、宿主細胞成分、生產(chǎn)用試劑及可能存在的污染物等諸多復(fù)雜因素，其殘留物檢測的范圍和難度也相應(yīng)增加。對于生物藥而言，除了微生物污染和內(nèi)毒素等殘留物外，還需要關(guān)注宿主 DNA、宿主蛋白、抗生素、代謝廢物、酶等關(guān)鍵殘留物的檢測。
宿主細胞殘留檢測
生物藥往往需要由工具細胞生產(chǎn)，在生產(chǎn)過程中引入的宿主細胞成分殘留是質(zhì)控中的關(guān)鍵檢測指標，基于檢測成分不同，主要分為宿主細胞蛋白以及宿主細胞DNA；
宿主細胞蛋白（HCP）殘留檢測 ：
中國藥典（2020 年版）規(guī)定，針對 CHO 細胞，HCP 殘留需要 < 0.05%（相當(dāng)于小于 500ppm）；針對 E.coli，HCP 殘留需要 < 0.01%。
美國藥典 USP<1132> 章節(jié)規(guī)定，用一種靈敏度較高的方法檢測藥品中的 HCP，其含量應(yīng)該低于檢測限（通常小于 100ppm，即 1mg 總蛋白中 HCP 含量應(yīng)小于 100ng，也即 < 0.01%）。
歐洲藥典 EP 2.6.34 中規(guī)定，在生物制品中，HCP 的含量應(yīng)當(dāng)小于 0.1%。
國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）指南指出，需要根據(jù) ICH 準則采用敏感且經(jīng)過驗證的有效方法來監(jiān)控殘留的 HCP，其殘留量通常要求小于 100ppm。
宿主細胞 DNA（HCD）殘留檢測 ：通常要求 HCD 殘留量在每劑量單位低于特定水平，如 10ng / 劑等，以防止外源性 DNA 對人體的潛在危害。
愛必信針對常用工具細胞，提供完整可靠的HCP&HCD檢測試劑盒，靈敏度高，穩(wěn)定性好，助力生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)控；
貨號 | 品名 | 規(guī)格 | 特點 |
abs590005 | CHO細胞 HCP (宿主蛋白) 殘留檢測試劑盒 | 96T | 檢測CHO K1細胞HCP，高覆蓋率抗體，特異性強，靈敏度高 |
abs590016 | E.coli表達菌HCP殘留檢測試劑盒 | 96T | 檢測E.coli BL21菌株HCP，高覆蓋率抗體，特異性強，靈敏度高 |
abs60544 | 宿主細胞殘留DNA（磁珠法）樣本前處理試劑盒 | 100T | 通用性好(可提取多種HCD），方便快捷(支持手動&自動，1h完成) |
abs60543 | 質(zhì)粒DNA殘留(qPCR)檢測試劑盒 | 100T | 搭配宿主細胞殘留DNA樣本前處理試劑盒使用； 靈敏度高，線性范圍300pg/µL~0.03pg/µL 精密度高：低濃度重復(fù)性CV值<20%；中高濃度重復(fù)性CV值<15%
線性標準：依據(jù)國標的基本要求，各項指標全，標準高，結(jié)果穩(wěn)定可靠
快速高效：檢測快速，一小時即可出結(jié)果 |
abs60545 | HEK293殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60546 | 293T細胞殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60547 | Human殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60548 | Hela細胞殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60549 | E1A殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60550 | E1A&SV40LTA殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒 | 100T | |
abs60551 | E.coli殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60552 | E.coli總RNA殘留（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60553 | CHO殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60554 | Vero殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60555 | 畢赤酵母殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60556 | PG13殘留DNA（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60557 | HEK293殘留DNA片段（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60558 | 293T細胞殘留DNA片段（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60559 | Human殘留DNA片段（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60560 | Hela細胞殘留DNA片段（qPCR）檢測試劑盒 | 100T | |
abs60561 | Vero殘留DNA片段（qPCR）檢測試劑盒 | 100T |
生產(chǎn)工藝添加劑殘留檢測
生物藥生產(chǎn)過程中引入的外源添加劑，需評估檢測其殘留情況，避免高含量的外源添加劑對人產(chǎn)生不良影響。
培養(yǎng)添加劑——BSA，作為細胞培養(yǎng)過程中的常見添加劑，如在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中有添加使用，需對生物制品中的BSA含量進行檢測，如2020版《藥典》規(guī)定疫苗成品中BSA殘留量應(yīng)不高于50ng/mL或50ng/劑。
培養(yǎng)添加劑——抗生素，抗生素常用于細胞培養(yǎng)中避免污染，或細胞篩選等過程中，如生物制品在生產(chǎn)制備過程中，需在最終成品前盡量去除抗生素。我國在 2020 版《藥典》中均規(guī)定：生物制品生產(chǎn)過程中加入抗生素的應(yīng)進行該項檢查，成品中所有抗生素累計殘留量不得超過 50ng/劑。
生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入物——protein A，作為抗體親和純化過程中的關(guān)鍵試劑，常被用于單抗藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的親和層析純化環(huán)節(jié)，偶聯(lián)在純化介質(zhì)上的protein A會由于材料老化等原因，脫落并進入純化后的抗體中，導(dǎo)致殘留。藥典也明確規(guī)定protein A的殘留量限度，如《藥典》2020 年版第三部《尼妥珠單抗注射液》3.1.3.3 中規(guī)定，蛋白 A 殘留量應(yīng)不高于蛋白質(zhì)總量的 0.001%，采用酶聯(lián)免疫吸附法（通則 3429）進行測定。
生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入物——RNase Inhibitor，在 mRNA 疫苗藥物的生產(chǎn)過程中，RNase Inhibitor 可有效抑制反應(yīng)體系種可能存在的 RNase 活性，從而保護mRNA 不被降解。根據(jù)規(guī)定，需要對 mRNA 疫苗原液進行各項殘留檢測，其中 RNase Inhibitor 作為蛋白質(zhì)品是屬于蛋白殘留檢測項范疇，因此需要對其殘留量進行定量檢測。
生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入物——RNA聚合酶，在mRNA制備的過程中，T7 RNA聚合酶是最主要的原料之一，是mRNA疫苗和藥物研發(fā)的核心酶，但是對于藥物成品來說是一種雜質(zhì)，T7 RNA聚合酶可與mRNA一起通過LNP包封進入細胞釋放，可被視為外來抗原，其可與互補抗體結(jié)合，誘導(dǎo)促炎細胞因子，作為適應(yīng)性免疫反應(yīng)的一部分，并導(dǎo)致炎癥，從而連帶引發(fā)mRNA的降解。因此需要更強大的評估方法來檢測其殘留情況，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。
生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入物——膠原酶，膠原酶可用于在體外分離多種組織為單細胞，適用于各種科研用途的器官，組織的單細胞解離。生物制品生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)中明確了細胞培養(yǎng)相關(guān)材料檢測的必要性，故膠原酶的殘留量檢測也愈發(fā)引起重視。
生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入物——抗體，CAR-T等細胞治療藥物生產(chǎn)過程中，如分選激活、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)、純化等階段，都有可能引入抗體類雜質(zhì)，故抗體的殘留量檢測也需引起關(guān)注。
針對以上需求，愛必信提供專屬試劑盒，檢測以上指標，滿足客戶需求。
貨號 | 品名 | 規(guī)格 | 特點 |
abs590008 | BSA殘留檢測試劑盒 | 96T | 特異性強，不與其他種屬反應(yīng)；靈敏度高，min可檢測＜0.5ng/mL；準確性高，重復(fù)性好 |
abs590010 | 卡那霉素殘留檢測試劑盒 | 96T | 靈敏度高，min可檢測＜0.05 ng/mL，準確性高，重復(fù)性好，兩步競爭法，1h出結(jié)果方便快捷 |
abs590011 | 慶大霉素殘留檢測試劑盒 | 96T | |
abs590009 | Protein A殘留檢測試劑盒 | 96T | 靈敏度高，不懼高濃度IgG干擾 |
abs520031 | RNase Inhibitor ELISA Kit | 96T | 夾心法ELISA，靈敏度高，重復(fù)性好 |
abs590012 | 膠原酶I型殘留檢測試劑盒 | 96T | 夾心法ELISA，靈敏度高，重復(fù)性好 |
abs590015 | T7 RNA聚合酶殘留檢測試劑盒（ELISA法） | 96T | 夾心法ELISA，靈敏度高，重復(fù)性好 |
abs560002 | Human Total IgG Kit (Assay Pro) | 100-10000T | 時間分辨熒光技術(shù)，免洗均相檢測，競爭法，快速，靈敏 |
abs560011 | Human IgG Sandwich Assay Kit | 100-10000T | 時間分辨熒光技術(shù)，免洗均相檢測，夾心法，快速，靈敏 |
abs560041 | Human IgG Kit (HICA) | 200-5000T | 均相化學(xué)發(fā)光技術(shù)，免洗均相檢測，化學(xué)發(fā)光，超寬線性范圍，高靈敏度，快速 |
abs551021 | Human IgG ELISA Kit | 96T | 傳統(tǒng)夾心法ELISA，經(jīng)典檢測方法 |
污染物殘留檢測
在生物藥的生產(chǎn)制備過程中，務(wù)必嚴格排查并消除各類潛在污染物，以防對人體造成不良影響。生產(chǎn)環(huán)節(jié)中常見的污染物主要包括：工具細胞培養(yǎng)階段可能遭受的支原體污染，以及整個生產(chǎn)流程里可能遭遇的內(nèi)毒素污染等。對此，《藥典》明確要求生物制品必須接受支原體檢測，且規(guī)定檢測靈敏度不得低于每毫升 10 個 CFU。同樣，針對內(nèi)毒素，《藥典》也有細致規(guī)定。對于白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子等重組細胞因子類生物制品，其內(nèi)毒素限度通常在每劑 1~5EU；而不同疫苗的內(nèi)毒素限度各有差異，例如重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母），便要求每劑內(nèi)毒素含量必須嚴格控制在少于 5EU 的范圍內(nèi)。
貨號 | 品名 | 規(guī)格 | 特點 |
abs9925 | 支原體檢測試劑盒（qPCR法） | 50T | 檢出率高：10CFU/mL口腔支原體、豬鼻支原體、肺炎支原體等各國藥典提及的10種支原體標準菌株的檢出率為100%。無假陽性，重復(fù)性好，CV值低于5%。 |
abs90283 | MYCO-L™熒光素酶支原體檢測試劑盒 | 10T/25T/50T | 檢測范圍廣，靈敏度與qPCR法相當(dāng)，檢測快速，30min可出結(jié)果 |
abs500001 | 重組 C 因子內(nèi)毒素檢測試劑盒 | 48T/96T | 重組C因子替代傳統(tǒng)鱟試劑，檢測下限低至0.005EU/ml，藥典方法 |
雜質(zhì)檢測
生物藥因其生產(chǎn)過程的特殊性，還會產(chǎn)生一些特定的副產(chǎn)物，在整個工藝過程中，也要對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進行特定的檢測。如：mRNA疫苗生產(chǎn)過程中，單鏈mRNA可能聚合，形成雙鏈RNA（dsRNA）雜質(zhì)；而CAR-T細胞在誘導(dǎo)后，其會分泌炎癥因子，在生產(chǎn)過程中也要去除，并檢測去除效率。
貨號 | 品名 | 規(guī)格 | 特點 |
abs590014 | dsRNA ELISA Kit | 96T | 特異性檢測60bp以上dsRNA，與序列無關(guān)；支持多種修飾堿基dsRNA檢測；靈敏度高，重復(fù)性好 |
abs560022 | Human IL-2 Kit (HICA) | 500-10000T | 均相化學(xué)發(fā)光技術(shù)，免洗均相檢測，化學(xué)發(fā)光，超寬線性范圍，高靈敏度，快速 |
abs510028 | Human IL-7 ELISA Kit | 96T | 傳統(tǒng)夾心法ELISA，經(jīng)典檢測方法 |
abs510018 | Human IL-15 ELISA Kit | 96T | 傳統(tǒng)夾心法ELISA，經(jīng)典檢測方法 |
abs551810 | Human IL-21 High Sensitivity ELISA Kit | 96T | 高敏ELISA，TSA信號放大，檢測下限更低 |
abs50186 | 人十二項細胞因子檢測試劑盒（流式熒光發(fā)光法） | 48T/96T | CBA流式多因子檢測，一份樣本檢測12個指標 |
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除去殘留檢測相關(guān)產(chǎn)品外，愛必信也提供其他如藥效評估，細胞活力毒性檢測等相關(guān)產(chǎn)品。
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