IL-1家族包含11個成員（IL-1F1至IL-1F11），由不同基因編碼，根據(jù)功能可分為促炎因子（如IL-1α、IL-1β、IL-18）和抗炎因子（如IL-1受體拮抗劑IL-1RA）^[1-2]。

IL-1β（Interleukin-1β）作為該家族的核心促炎成員，與IL-1α共同通過IL-1受體（IL-1R）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)^[3]。IL-1β由人類染色體2q14.1上的IL1B基因編碼，其初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為無活性的前體蛋白（pro-IL-1β）^[4]。該前體蛋白由269個氨基酸組成，分子量約31 kDa，因缺乏典型的信號肽序列而無法直接分泌，需經(jīng)蛋白酶（如caspase-1）切割后才可轉(zhuǎn)化為具有活性的IL-1β（17 kDa，含153個氨基酸）^[5]。成熟的IL-1β具有典型的β-三葉草結(jié)構(gòu)，其與IL-1R1受體C端結(jié)構(gòu)域的特異性結(jié)合是發(fā)揮促炎功能的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)^[6]。

雙重信號機(jī)制嚴(yán)格調(diào)控

IL-1β主要由髓系免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）以及組織駐留細(xì)胞（如上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）在炎癥刺激下分泌。其生物合成受到雙重信號機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控：第一信號通過模式識別受體（Pattern Recognition Receptors，PRRs）激活NF-κB通路，促進(jìn)IL1B基因轉(zhuǎn)錄并合成無活性的pro-IL-1β；第二信號由危險相關(guān)分子模式（Damage Associated Molecular Patterns,DAMPs）觸發(fā)NLRP3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3)炎癥小體組裝，通過caspase-1介導(dǎo)的蛋白水解作用將前體轉(zhuǎn)化為具有生物活性的成熟IL-1β。這種級聯(lián)調(diào)控機(jī)制將病原體識別與炎癥反應(yīng)強(qiáng)度相偶聯(lián)，在宿主防御和病理性炎癥中發(fā)揮核心作用^[7]。

炎癥作用與信號機(jī)制

白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）作為炎癥微環(huán)境的關(guān)鍵介質(zhì)，IL-1β在組織損傷或感染部位呈現(xiàn)快速釋放特征，其通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)、促進(jìn)炎癥部位募集炎性細(xì)胞及通過基質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子等機(jī)制啟動急性炎癥應(yīng)答。同時，該因子在慢性疾病中表現(xiàn)出雙向作用：既可促進(jìn)組織修復(fù)和病原體清除，又能介導(dǎo)過度炎癥導(dǎo)致器官損傷^[8]。這種功能多效性與其動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)緊密關(guān)聯(lián)，IL-1β通過結(jié)合IL-1受體（IL-1R1）募集銜接蛋白MyD88，激活I(lǐng)RAK1/TRAF6復(fù)合體并啟動NF-κB通路驅(qū)動促炎基因轉(zhuǎn)錄；而已激活的IRAK與TRAF6，通過K63泛素化修飾激活TAK1（TGF-β活化激酶1），TAK1作為MAPK級聯(lián)反應(yīng)的核心樞紐，同時啟動下游MAPK通路，此時AP-1調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等組織重塑因子表達(dá)^[9-11]。此外，IL-1β還能自分泌誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化，形成持續(xù)放大的炎癥信號環(huán)路，這種自我強(qiáng)化機(jī)制既是宿主防御的關(guān)鍵，也是炎癥風(fēng)暴的潛在誘因^[12]。

功能或作用機(jī)制

01 啟動步驟

PRR介導(dǎo)的pro-IL-1β轉(zhuǎn)錄調(diào)控

病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）（如細(xì)菌脂多糖LPS或病毒RNA）通過模式識別受體PRRs（如TLR4或NOD樣受體）激活下游信號。以TLR4為例，其與LPS結(jié)合后募集銜接蛋白MyD88，觸發(fā)IRAK4/IRAK1激酶級聯(lián)反應(yīng)，最終激活NF-κB通路。NF-κB入核后結(jié)合IL1B基因啟動子區(qū)的κB位點(diǎn)，驅(qū)動pro-IL-1β前體的轉(zhuǎn)錄與合成^[13]。此階段僅產(chǎn)生無活性的前體蛋白（約31 kDa），且細(xì)胞不會主動分泌IL-1β。

02 激活步驟

DAMP觸發(fā)的炎癥小體組裝與成熟

危險相關(guān)分子模式（DAMPs）作為第二信號，激活NLRP3炎癥小體組裝。NLRP3傳感器蛋白識別DAMP后寡聚化，通過熱蛋白樣結(jié)構(gòu)域(Pyrin domain，PYD)招募銜接凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)，形成多聚復(fù)合體；ASC通過胱天氨酸募集結(jié)構(gòu)域(Caspase recruitment domain, CARD)募集pro-caspase-1，誘導(dǎo)其自剪切生成活性形式的caspase-1；caspase-1通過特異性切割pro-IL-1β的Asp116位點(diǎn)，將其轉(zhuǎn)化為具有生物活性的成熟IL-1β（17 kDa）^[14]。

03 分泌機(jī)制

非經(jīng)典分泌途徑與炎癥級聯(lián)放大

由于成熟IL-1β缺乏經(jīng)典信號肽，因而IL-1β信號的分泌傳導(dǎo)需caspase-1切割Gasdermin D (GSDMD)，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡促進(jìn)成熟IL-1β釋放至胞外或通過多泡體（MVBs）與質(zhì)膜融合以外泌體形式分泌^[15]。

臨床應(yīng)用

01 感染性疾病

IL-1β在宿主抗感染免疫中具有雙重作用：適度的IL-1β釋放通過誘導(dǎo)發(fā)熱、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞募集及激活巨噬細(xì)胞殺菌功能，輔助清除病原體；然而，過度分泌（如膿毒癥）可引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致多器官衰竭。臨床采用IL-1受體拮抗劑或NLRP3抑制劑阻斷IL-1β信號，以降低死亡率^[15]。

02 自身免疫與炎癥性疾病

IL-1β是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及家族性地中海熱（FMF）的核心驅(qū)動因子。其通過激活滑膜成纖維細(xì)胞分泌MMPs、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。可通過使用IL-1β抗體直接中和IL-1β或使用IL-1受體拮抗劑競爭性阻斷受體信號，治療緩解自身免疫與炎癥性疾病^[16]。

03 腫瘤免疫調(diào)控

IL-1β在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出促癌與抑癌的復(fù)雜特性；可通過激活NF-κB誘導(dǎo)血管生成（VEGF）、促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）擴(kuò)增，抑制抗腫瘤免疫^[17]；同時IL-1β可通過激活淋巴T細(xì)胞并增強(qiáng)靶向抗癌藥的療效^[18]。

04 心血管疾病

IL-1β參與動脈粥樣硬化病理進(jìn)程：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，加速單核細(xì)胞浸潤；并刺激平滑肌細(xì)胞增殖及泡沫細(xì)胞形成。研究表明，IL-1β單抗可降低由炎癥引發(fā)的動脈粥樣硬化風(fēng)險^[19]。

05 神經(jīng)退行性疾病

IL-1β在阿爾茨海默?。ˋD）及帕金森?。≒D）中驅(qū)動神經(jīng)炎癥：激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放活性氧（ROS），加劇β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積；此外，還可促進(jìn)α-突觸核蛋白異常聚集。研究顯示，IL-1R拮抗劑可減輕由神經(jīng)炎癥所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙^[20-21]。

06 移植排斥反應(yīng)

移植后，受體免疫系統(tǒng)對供體同種異體抗原的識別是誘發(fā)排斥反應(yīng)的核心機(jī)制。IL-1β通過激活移植物內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原呈遞功能，并驅(qū)動CD4+ T細(xì)胞向促炎性Th17亞群分化，增強(qiáng)炎癥性細(xì)胞因子（如IL-17、IL-21）釋放，從而加劇急性排斥反應(yīng)和組織損傷^[22]。IL-1β抗體或IL-1受體抑制劑可協(xié)同抑制Th17通路并顯著延長移植物存活時間，此外，具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子（如IL-35或TGF-β）可通過拮抗IL-1β信號成為潛在輔助治療策略^[23-24]。

相關(guān)產(chǎn)品

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