PSERP技術(shù)解鎖膠質(zhì)瘤秘密——腫瘤微環(huán)境的“全景圖”來了！

在醫(yī)學研究的浩瀚星空中，膠質(zhì)瘤一直是那顆最難捉摸的星辰。這種起源于腦部膠質(zhì)細胞的惡性腫瘤，以其高度的異質(zhì)性和復雜的微環(huán)境，讓無數(shù)科研人員和臨床醫(yī)生頭疼不已。但就在最近，一項革命性的技術(shù)——全景空間增強分辨率蛋白質(zhì)組學（Panoramic Spatial Enhanced Resolution Proteomics，簡稱PSERP）橫空出世，為我們揭開了膠質(zhì)瘤神秘面紗的一角。

這篇2025年5月26發(fā)表在《Journal of Hematology & Oncology》（影響因子40.4）上的研究，復日大學附屬中山醫(yī)院的陳工團隊和中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所的楊文軍團隊發(fā)表的文章為我們帶來了一場科研盛宴。他們開發(fā)的PSERP技術(shù)，就像是給腫瘤微環(huán)境拍了一張高清的“全景照片”，讓我們能夠以很棒的清晰度，看到腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的蛋白質(zhì)表達差異，以及這些差異如何影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

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原文出處

研究目的

- 主要目的：開發(fā)一種能夠在亞毫米分辨率下對整個組織切片進行快速定量蛋白質(zhì)組學空間異質(zhì)性分析的新方法PSERP，并將其應用于膠質(zhì)瘤的研究，以揭示腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境的復雜性；

- 具體目標：通過PSERP方法，識別和定量分析膠質(zhì)瘤中不同區(qū)域（惡性區(qū)域和非惡性區(qū)域）的蛋白質(zhì)表達差異，揭示腫瘤中心到腫瘤邊緣以及非惡性區(qū)域的蛋白質(zhì)分布模式，并探索其與腫瘤異質(zhì)性和細胞特征的關系。此外，還旨在通過整合單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，闡明細胞組成和細胞間通訊的空間背景，并探索腫瘤特異性肽段的空間表達模式，為未來的免疫治療提供潛在的靶點。

實驗技術(shù)

- PSERP方法：結(jié)合組織擴展、自動化樣本分割和胰蛋白酶消化與高通量蛋白質(zhì)組學分析。通過組織擴展技術(shù)，使組織在保持蛋白質(zhì)定位的同時物理上增大；然后使用定制的3D打印切割工具將擴展后的組織精確分割成數(shù)千個“體素”；接著將這些體素轉(zhuǎn)移到96孔板中，并記錄其空間坐標；之后進行凝膠內(nèi)消化和肽段提??；最后通過高通量數(shù)據(jù)獨立采集（DIA）液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）進行綜合空間蛋白質(zhì)組學分析。
- 單細胞轉(zhuǎn)錄組學分析：對同一膠質(zhì)瘤樣本進行單細胞核轉(zhuǎn)錄組分析，以獲取單細胞水平的基因表達信息，用于后續(xù)與空間蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)的整合分析。
- 多色免疫熒光（mIHC）：用于檢測特定蛋白在組織中的表達和定位。例如，文中提到使用mIHC對CSF1R+腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和EGFR+腫瘤細胞進行染色，以觀察它們在IDH1-WT/EGFR突變樣本中的分布情況。通過mIHC染色，可以直觀地看到不同細胞類型在組織中的空間分布，為PSERP數(shù)據(jù)提供細胞水平的驗證和補充。
- 空間轉(zhuǎn)錄組學技術(shù)：如Stereo-seq、SeqScope和PIXEL-seq等，用于在無偏見和全景的方式下分析轉(zhuǎn)錄本的表達。
- 空間基因組學技術(shù)：如空間ATAC-seq，通過原位Tn5轉(zhuǎn)座和微流體設備上的探針連接，隨后進行消化和測序，以分析染色質(zhì)可及性。
- 空間代謝組學技術(shù)：如MALDI-IMS，用于揭示代謝物種的空間分布和分子相互作用。

結(jié)論

- PSERP方法的有效性：PSERP方法能夠快速定量分析整個組織切片的蛋白質(zhì)組學空間變異性，具有亞毫米分辨率，能夠識別超過10,000種蛋白質(zhì)，為研究腫瘤異質(zhì)性和細胞特征提供了新的視角和工具。
- 膠質(zhì)瘤的蛋白質(zhì)組學特征：研究發(fā)現(xiàn)，不同膠質(zhì)瘤樣本（包括IDH1-WT/EGFR突變、IDH1突變和IDH1/EGFR雙野生型）在惡性區(qū)域和非惡性區(qū)域之間存在顯著的蛋白質(zhì)組學差異。惡性區(qū)域的蛋白質(zhì)表達特征與細胞增殖、代謝重編程和DNA修復等腫瘤相關途徑密切相關，而非惡性區(qū)域則表現(xiàn)出免疫細胞浸潤和代謝途徑的特征。
- 腫瘤微環(huán)境的復雜性：通過整合PSERP數(shù)據(jù)和單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，揭示了膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的細胞組成和細胞間通訊的空間特征。例如，發(fā)現(xiàn)TAMs在腫瘤邊界區(qū)域的富集可能通過EGF-EGFR信號通路促進腫瘤細胞生長，而神經(jīng)元細胞在IDH1突變樣本的非惡性區(qū)域的富集可能通過抑制NLRP3炎癥體來減少炎癥。
- 腫瘤特異性肽段的空間表達：PSERP方法還包括一個空間分辨的腫瘤特異性肽段鑒定工作流程，能夠揭示不同基因型膠質(zhì)瘤樣本中腫瘤特異性肽段的空間表達模式，并為未來的免疫治療提供了潛在的靶點。例如，通過組合腫瘤特異性肽段，可能增強免疫治療在患者來源細胞（PDC）和患者來源異種移植（PDX）模型中的療效。
- 臨床應用前景：PSERP方法為深入理解腫瘤的分子景觀提供了新的見解，為未來的精準醫(yī)學和靶向免疫治療提供了可能。

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