載藥介孔二氧化硅包四氧化三鐵（Fe?O?@MSNs）的制備是一個(gè)多步驟過(guò)程，核心包括四氧化三鐵（Fe?O?）磁性核的制備、介孔二氧化硅（MSNs）殼層的包覆以及藥物負(fù)載三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。不同步驟的方法選擇直接影響核 - 殼結(jié)構(gòu)的形貌、磁性、介孔參數(shù)及載藥性能。以下按步驟詳細(xì)介紹主要制備方法：

一、四氧化三鐵（Fe?O?）磁性核的制備方法

Fe?O?核的制備需控制粒徑、分散性和磁性，常用方法如下：

1. 共沉淀法

原理：在堿性條件下，將 Fe2?和 Fe3?鹽（如 FeCl?、FeCl?）按比例（通常 Fe2?:Fe3?=1:2）混合，通過(guò) OH?引發(fā)共沉淀反應(yīng)生成 Fe?O?納米顆粒。

反應(yīng)式：Fe2? + 2Fe3? + 8OH? → Fe?O?↓ + 4H?O

步驟：

將 FeCl??4H?O 和 FeCl??6H?O 溶于去離子水（氮?dú)獗Ｗo(hù)避免 Fe2?氧化）；

快速加入 NaOH 溶液（濃度 0.5-2 mol/L），調(diào)節(jié) pH 至 9-11，攪拌反應(yīng) 30-60 分鐘（溫度可室溫或加熱至 60-80℃）；

反應(yīng)結(jié)束后，用磁鐵分離產(chǎn)物，去離子水和乙醇交替洗滌至中性，真空干燥。

優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單、成本低、可大規(guī)模制備，適合實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化初步合成。

缺點(diǎn)：粒徑分布較寬（易團(tuán)聚），需通過(guò)表面修飾（如加入檸檬酸鈉、PEG）改善分散性。

2. 熱分解法

原理：以鐵的有機(jī)配合物（如乙酰丙酮鐵 Fe (acac)?）為前驅(qū)體，在高溫有機(jī)溶劑（如十八烯、油酸）中分解，通過(guò)表面配體（油酸、油胺）控制顆粒生長(zhǎng)，生成單分散 Fe?O?納米顆粒。

步驟：

將 Fe (acac)?、油酸、油胺溶于十八烯中，氮?dú)夥諊录訜嶂?200-320℃，反應(yīng) 1-3 小時(shí)；

冷卻后用乙醇沉淀，離心分離，正己烷重分散。

優(yōu)點(diǎn)：粒徑均勻（可精確控制 10-50 nm）、分散性好，磁性更強(qiáng)（結(jié)晶度高）。

缺點(diǎn)：需高溫高壓設(shè)備，有機(jī)溶劑成本高，操作較復(fù)雜，適合對(duì)粒徑均一性要求高的場(chǎng)景。

3. 水熱 / 溶劑熱法

原理：在密閉高壓反應(yīng)釜中，以鐵鹽為前驅(qū)體，在水或有機(jī)溶劑（如乙二醇）中通過(guò)高溫（120-220℃）高壓條件促進(jìn)晶體生長(zhǎng)，生成 Fe?O?納米顆粒。

典型方案：

以 FeCl??6H?O 為前驅(qū)體，乙二醇為溶劑，加入乙酸鈉（作為堿源和表面修飾劑），180℃反應(yīng) 8-12 小時(shí)，生成 Fe?O?微球。

優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)物結(jié)晶度高、分散性好，可通過(guò)調(diào)節(jié)溫度、時(shí)間控制粒徑和形貌（如球形、立方體）。

缺點(diǎn)：反應(yīng)周期長(zhǎng)，依賴高壓反應(yīng)釜，難以大規(guī)模生產(chǎn)。

二、介孔二氧化硅（MSNs）殼層的包覆方法

介孔二氧化硅殼層的包覆需實(shí)現(xiàn)均勻包覆（避免裸 Fe?O?暴露）和規(guī)則介孔結(jié)構(gòu)（保證載藥空間），核心是通過(guò)硅源水解縮合在 Fe?O?表面形成 SiO?殼層，常用方法如下：

1. 溶膠 - 凝膠法

原理：以硅源（如正硅酸乙酯 TEOS、正硅酸甲酯 TMOS）為前驅(qū)體，在表面活性劑（模板劑）作用下，通過(guò)水解縮合反應(yīng)在 Fe?O?表面形成介孔 SiO?殼層。模板劑后續(xù)可通過(guò)煅燒或萃取去除，留下介孔孔道。

關(guān)鍵步驟：

Fe?O?表面預(yù)處理：為增強(qiáng) Fe?O?與 SiO?的親和力，需先對(duì) Fe?O?進(jìn)行硅烷化修飾（如加入 3 - 氨丙基三乙氧基硅烷 APTES 或正硅酸乙酯 TEOS，形成 - Si-O - 鍵），避免包覆時(shí)團(tuán)聚。

殼層生長(zhǎng)：將預(yù)處理的 Fe?O?分散于水 / 乙醇混合溶液中，加入模板劑（如十六烷基三甲基溴化銨 CTAB，調(diào)控介孔孔徑 2-5 nm；或三嵌段共聚物 P123，調(diào)控孔徑 5-10 nm），攪拌下滴加 TEOS 和氨水（調(diào)節(jié) pH 8-10，催化水解），室溫或 50-80℃反應(yīng) 2-24 小時(shí)。

模板劑去除：反應(yīng)后離心分離，用乙醇 / 鹽酸混合溶液回流萃?。ɑ?550℃煅燒 4-6 小時(shí)），去除 CTAB 等模板劑，得到介孔結(jié)構(gòu)。

優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單、殼層厚度可控（通過(guò) TEOS 用量和反應(yīng)時(shí)間調(diào)節(jié)），介孔結(jié)構(gòu)規(guī)則，適合實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；苽?。

缺點(diǎn)：包覆均勻性依賴 Fe?O?的分散性，易出現(xiàn) “多核包覆” 或 “殼層斷裂”。

2. 微乳液法

原理：在油 - 水 - 表面活性劑組成的微乳液體系中，F(xiàn)e?O?納米顆粒分散在水相微滴內(nèi)，硅源在微滴界面水解縮合，形成 SiO?殼層，介孔結(jié)構(gòu)通過(guò)模板劑調(diào)控。

特點(diǎn)：微乳液的 “限域效應(yīng)” 可提高殼層均勻性，適合制備小粒徑（<50 nm）核 - 殼顆粒，但步驟較復(fù)雜，成本較高。

3. 層層自組裝法

原理：通過(guò)靜電作用交替吸附帶相反電荷的物質(zhì)，在 Fe?O?表面逐層構(gòu)建 SiO?殼層。例如，先修飾帶正電的聚電解質(zhì)（如聚賴氨酸），再吸附帶負(fù)電的 SiO?納米顆?；蚬柙此猱a(chǎn)物，重復(fù)操作至所需厚度。

優(yōu)點(diǎn)：殼層厚度精確可控，可引入功能化基團(tuán)，但效率低，不適合大規(guī)模制備。

三、藥物負(fù)載方法

介孔二氧化硅殼層的孔道和表面是藥物負(fù)載的主要位點(diǎn)，需根據(jù)藥物性質(zhì)選擇負(fù)載方式：

1. 物理吸附法

原理：利用藥物分子與介孔內(nèi)壁的非共價(jià)相互作用（范德華力、氫鍵、靜電作用），將藥物溶液與 Fe?O?@MSNs 混合，通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入介孔孔道。

步驟：

將 Fe?O?@MSNs 分散于藥物溶液（水或有機(jī)溶劑）中，避光攪拌 4-24 小時(shí)（或真空浸漬加速吸附）；

離心或磁分離，去除未負(fù)載的游離藥物，真空干燥。

優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單、無(wú)化學(xué)修飾，對(duì)藥物活性影響小，適用于多數(shù)小分子化療藥（如阿霉素、順鉑）。

缺點(diǎn)：藥物與載體作用力弱，易提前泄露，需通過(guò)表面封孔（如用 PEG、納米閥門(mén)）改善穩(wěn)定性。

2. 共價(jià)結(jié)合法

原理：通過(guò)化學(xué)修飾將藥物分子與介孔表面的活性基團(tuán)（如 - SiOH 經(jīng) APTES 修飾為 - NH?）共價(jià)連接，形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵（如酰胺鍵、酯鍵）。

適用場(chǎng)景：需長(zhǎng)期穩(wěn)定負(fù)載的藥物（如蛋白、肽類(lèi)），或需刺激響應(yīng)斷裂釋放的場(chǎng)景（如 pH 敏感酯鍵在酸性腫瘤微環(huán)境斷裂）。

優(yōu)點(diǎn)：藥物負(fù)載穩(wěn)定，減少提前泄露；

缺點(diǎn)：操作復(fù)雜，可能影響藥物活性，載藥量較低。

3. 主客體包埋法

原理：利用介孔孔道的限域效應(yīng)，將藥物分子預(yù)先溶解在硅源溶液中，在包覆 MSNs 殼層的同時(shí)將藥物包埋入孔道，或通過(guò) “孔道填充” 將藥物與載體共組裝。

特點(diǎn)：載藥量高，但需控制藥物與硅源的兼容性，避免影響介孔結(jié)構(gòu)形成。

四、典型制備流程總結(jié)

實(shí)驗(yàn)室常用的 “Fe?O?@MSNs 載藥” 完整流程為：

Fe?O?核制備：共沉淀法合成 Fe?O?，檸檬酸鈉修飾改善分散性；

MSNs 殼層包覆：溶膠 - 凝膠法，以 CTAB 為模板劑，TEOS 為硅源，氨水催化水解，550℃煅燒去除模板劑；

藥物負(fù)載：物理吸附法，將阿霉素等藥物溶液與 Fe?O?@MSNs 混合攪拌，磁分離后得到載藥納米顆粒。

五、方法選擇依據(jù)

粒徑需求：需單分散 Fe?O?核選熱分解法，低成本大量制備選共沉淀法；

介孔參數(shù)：小孔徑（2-3 nm），大孔徑（＞10 nm）；

藥物性質(zhì)：小分子化療藥選物理吸附，蛋白 / 肽類(lèi)藥物選共價(jià)結(jié)合；

應(yīng)用場(chǎng)景：實(shí)驗(yàn)室研究?jī)?yōu)先溶膠 - 凝膠法 + 物理吸附，工業(yè)化探索需優(yōu)化共沉淀法和模板劑萃取工藝（降低成本）。

通過(guò)調(diào)控各步驟參數(shù)（如反應(yīng)溫度、模板劑用量、藥物濃度），可實(shí)現(xiàn) Fe?O?@MSNs 的結(jié)構(gòu)與性能定制，滿足靶向載藥、控釋等需求。

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