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應(yīng)用介紹｜蒙脫石散晶型鑒定、雜質(zhì)分析和晶型一致性評(píng)價(jià)
蒙脫石散作為臨床常用的止瀉藥和消化道黏膜保護(hù)劑，藥效核心是其強(qiáng)大的吸附能力（吸附毒素、細(xì)菌、病毒等）和黏膜覆蓋保護(hù)能力。不同的晶型（如蒙脫石的不同礦物亞型或處理工藝導(dǎo)致的細(xì)微結(jié)構(gòu)差異）會(huì)顯著影響這些能力。
另外，蒙脫石散的原料蒙脫石是一種天然層狀硅酸鹽礦物，具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和組成。原料中可能含有石英、方英石、方解石、長(zhǎng)石等伴生礦物。這些雜質(zhì)不僅可能影響吸附性能，其中的結(jié)晶型二氧化硅（石英、方英石）吸入具有致癌風(fēng)險(xiǎn)，需控制其在成品中的含量。
采用XRD（X-Ray Diffractometer，X射線衍射儀）進(jìn)行晶型鑒定是評(píng)估和比較不同原料來(lái)源和加工質(zhì)量一致性的重要手段。因此，晶型鑒定、雜質(zhì)分析和晶型一致性評(píng)價(jià)在蒙脫石散的生產(chǎn)和質(zhì)量控制中具有極其重要的意義。
本次應(yīng)用中，使用的是賽默飛公司（Thermo Scientific）的ARL EQUINOX Pro X射線衍射儀進(jìn)行的分析工作。
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蒙脫石晶體特性
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XRD檢測(cè)原理
布拉格方程：nλ = 2 d sinθ
根據(jù)2025版《中國(guó)藥典》中，（001）、（020）、（060）等特征峰位判斷晶型
制樣方法
取樣品4g，加水50ml，攪拌、濾過(guò)、濾渣于105℃干燥，取細(xì)粉適量，置于載樣架上，將載樣架放于干燥皿器（含飽和氯化鈉溶液，20℃時(shí)相對(duì)濕度約75%）中約12h后取出。
取適量樣品采用背裝法裝入XRD樣品杯
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晶型鑒定
測(cè)試參數(shù)和XRD圖譜
項(xiàng)目 | 參數(shù) |
| XRD儀器 | 賽默飛ARL EQUINOX Pro |
| 波長(zhǎng) | Cu Kα (λ=1.5406 Å) |
管電壓 /電流 | 40kV/40mA |
| 發(fā)散狹縫 | 1mm |
| 索拉狹縫 | 2.5° |
| 濾光片 | 200um Ni |
| 掃描范圍 | 2°~80° (2θ) |
| 掃描模式 | 連續(xù)掃描，步長(zhǎng)0.02°，0.2s/步 |
| 樣品 | 蒙脫石散樣品 |
| 參考標(biāo)準(zhǔn) | 2025版《中國(guó)藥典》二部、四部 |
| 參考卡片 | ICDD：00-072-0368 |
圖1.蒙脫石散原料藥實(shí)測(cè)XRD圖（點(diǎn)擊查看大圖）
如圖1，根據(jù)2025版《中國(guó)藥典》二部中蒙脫石散XRD晶型鑒定規(guī)范和《USP》43-NF38<856>X-ray Diffraction規(guī)范，蒙脫石存在以下三個(gè)特征峰：
（001）峰：
5.8°（d=15.2Å，層間水分子特征峰）
（020）峰：
19.8°（d=4.48Å，八面體層特征峰）
（060）峰：
61.9°（d=1.50Å，四面體層有序度指標(biāo)）
晶型分析
由圖2，對(duì)實(shí)測(cè)蒙脫石散的原料藥進(jìn)行尋峰處理，并對(duì)實(shí)測(cè)衍射峰和參考峰位置進(jìn)行對(duì)比，根據(jù)2025版《中國(guó)藥典》四部（0451粉末X射線衍射法），如表1，該原料藥的三個(gè)特征峰示差值均在±0.2°允許誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明該原料藥符合蒙脫石晶體結(jié)構(gòu)特征。
圖2.蒙脫石散原料藥尋峰圖（點(diǎn)擊查看大圖）
表1.蒙脫石散原料藥特征峰比對(duì)表
實(shí)驗(yàn)峰(2θ °) | 藥典參考峰(2θ °) | 示差值 (2θ °) | 晶面 指數(shù) |
5.8447 | 5.8 | 0.0447 | （001） |
19.8293 | 19.8 | 0.0293 | （020） |
61.8782 | 61.9 | -0.0218 | （060） |
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蒙脫石中方石英及其它雜質(zhì)分析
測(cè)試參數(shù)和XRD圖譜
項(xiàng)目 | 參數(shù) |
| XRD儀器 | 賽默飛ARL EQUINOX Pro |
| 波長(zhǎng) | Cu Kα (λ=1.5406 Å) |
管電壓 /電流 | 40kV/40mA |
| 發(fā)散狹縫 | 1mm |
| 索拉狹縫 | 2.5° |
| 濾光片 | 200um Ni |
| 掃描范圍 | 15°~35° (2θ) |
| 掃描模式 | 連續(xù)掃描，步長(zhǎng)0.02°，0.2s/步 |
| 樣品 | 蒙脫石散樣品 |
| 參考標(biāo)準(zhǔn) | 2025版《中國(guó)藥典》二部、四部 |
| 參考卡片 | ICDD：00-072-0368 ICDD：01-087-7049 |
圖3.蒙脫石散樣品15~35°慢掃圖（點(diǎn)擊查看大圖）
方石英定性分析
由圖4，方石英在15~35°范圍內(nèi)存在三個(gè)特征峰，而實(shí)驗(yàn)譜上并為在方石英理論出峰處存在明顯的衍射峰，說(shuō)明該樣品中不含有方石英雜質(zhì)。
圖4.方石英定性分析圖（點(diǎn)擊查看大圖）
其它雜質(zhì)定量分析
由圖5，扣除背景后，可得譜圖各峰的凈強(qiáng)度。并在圖5上標(biāo)記上了蒙脫石樣品XRD譜上各衍射峰強(qiáng)和相對(duì)百分比，以及其它雜質(zhì)峰的峰強(qiáng)。通過(guò)相對(duì)百分比可知，各單個(gè)雜質(zhì)峰的峰高除上蒙脫石的特征峰峰高得出的比值均＜70%，該比值滿足《藥典》二部關(guān)于蒙脫石散雜質(zhì)相含量的要求。
圖5.蒙脫石散樣品中其它雜質(zhì)分析圖（點(diǎn)擊查看大圖）
按照2023年3月24日，CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥III期前會(huì)議藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》以及ICH Q11等指導(dǎo)原則，需要加強(qiáng)原料藥生產(chǎn)結(jié)晶工藝研究和工藝控制，關(guān)注批量放大過(guò)程對(duì)結(jié)晶工藝的影響，保持批間原料藥晶型的一致。要求自研制劑中的晶型應(yīng)與原研一致。如晶型不一致，則通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明對(duì)質(zhì)量和療效無(wú)影響。
市場(chǎng)上有很多生產(chǎn)蒙脫石散的品牌，如圖6，將某蒙脫石散生產(chǎn)樣與原料藥的XRD譜圖疊加，如果兩個(gè)圖的衍射峰重合，則說(shuō)明生產(chǎn)樣與參照樣的晶型一致。
圖6.蒙脫石散生產(chǎn)樣與參照品的XRD譜圖疊加對(duì)比圖（點(diǎn)擊查看大圖）
XRD可以快速鑒定蒙脫石散的晶型。
根據(jù)《中國(guó)藥典》要求，利用XRD可以準(zhǔn)確確認(rèn)蒙脫石中是否方石英雜質(zhì)，以及其它雜質(zhì)分析是否超標(biāo)。
對(duì)于不同品牌或者不同批次蒙脫石樣品，XRD也可以快速給出一致性的評(píng)估。